Рандомизированные клинические испытания: 50-летие применения метода отметила английская медицина

В.В. Власов

Изучение явлений материальной природы, изобретение новых устройств, приборов и т.п. всегда вызывают неподдельный интерес как у специалистов, так и у широкой общественности. Научные премии присуждаются в основном за открытия в этих областях. В то же время сразу оценить новые методические подходы к исследованиям подчас не могут даже профессионалы. Однако эти подходы очень важны, так как именно конкретный метод определяет получаемый результат. По существу, применение нового метода приводит к получению новых результатов (которые не всегда сразу воспринимаются как новые). Так или почти так случилось с методологией проведения рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) медицинских вмешательств, 50-летний юбилей которых праздновали в Лондоне 29—31 октября прошлого года.

Краткая история

В древности врачи получали информацию о методах диагностики и лечения непосредственно от учителей или из манускриптов. Происхождение этих сведений обычно оставалось загадкой, что хорошо видно в опубликованных на русском языке текстах, приписываемых Гиппократу. Одновременно каждый врач (употребим этот термин, хотя профессия врача с присущими ей признаками сформировалась лишь в XYIII—XIX веках н.э.) вполне оправданно считал себя исследователем. В клятве Гиппократа сказано, что врач обязан не только стремиться к получению новых знаний, но и делиться ими с коллегами. К сожалению, методология получения нового знания в те далекие времена отсутствовала. Единственное правило, которым руководствовались современники Гиппократа при испытании лечебных вмешательств, гласило, что испытывать новое средство можно только после подтверждения неэффективности у данного больного уже известных средств. В настоящее время этот подход представляется крайне ограниченным, поскольку при его реализации новое средство всегда применяется только после того, как уже применялись другие способы лечения.

Важнее, что подобного рода «врачебный эксперимент» строили на применении нового средства в надежде получить новый эффект. Исходя из повседневного опыта предполагали, что в случае действенности лекарства или любого другого вмешательства течение болезни после его применения изменится. Введение в практику новых лечебных вмешательств таким образом продолжалось вплоть до второй мировой войны. Сопоставляя методы лечения, врачи в действительности сопоставляли результаты лечения у одного авторитетного специалиста с результатами лечения у других. Если результаты лечения у профессора А или в клинике Б были лучше, чем в других клиниках, это давало основания утверждать, что вмешательства, обычно предпринимаемые при данных заболеваниях в школе А (или Б), наиболее эффективные. При этом выделить компонент лечения, который определяет успех, очень трудно. Такой подход к сравнению методов лечения стал повсеместно меняться лишь в конце 70-х годов нашего столетия. Однако до сих пор сохраняется практика неконтролируемых исследований, т.е. исследований, в которых медицинское вмешательство применяется в небольшой группе больных без сопоставления с контролем и изменения в их состоянии описываются как результат лечения. К сожалению, в современных отечественных журналах основная масса публикаций представлена результатами именно таких исследований. Самая печальная особенность (для больных) и самое благодатное следствие (для производителей лекарств и диссертантов) неконтролируемых исследований — их свойство практически всегда подтверждать эффективность изучаемого лечения. В итоге всякий раз, когда мы видим статью с результатами исследования, в котором нет контрольной группы, у нас возникают основания полагать, что это — замаскированная реклама. Впрочем, иногда ее даже не маскируют, а сопровождают веселыми картинками и адресом фирмы-продавца и публикуют повторно [1—3].

В то время как в точных науках, а вслед за ними и в биологических в лабораторную практику были введены методы измерения по сравнению с контролем, в медицине основным методом оставалось наблюдение за эффектом. Известен датируемый 1662 г. призыв к проведению контролируемого испытания [4], однако до реализации предложенной идеи должны были пройти столетия. Первое контролируемое испытание лечебного средства — испытание дифтерийной сыворотки — было проведено датчанином Дж. Фибигером лишь в 1897 г. [5].

Для ученых, понимавших необходимость наличия контрольной группы в испытаниях лечебных вмешательств, всегда было очевидно, что подбираемая контрольная группа не должна отличаться от опытной. К сожалению, статистические подходы, необходимые для развития идеи о рандомизированном (случайном) разделении пациентов на группы как единственном способе сделать эти группы идентичными в пределах случайной ошибки выбора, были разработаны лишь перед второй мировой войной. Более того, еще довольно длительное время было трудно предлагать врачам «случайно» (!) назначать лечение, поскольку с этим термином многие связывали лечение «чем-нибудь», без учета особенностей конкретного больного. Для О.Б. Хилла, создателя статистической основы клинических испытаний, это послужило причиной отсрочки введения термина «рандомизированное (случайное) распределение больных по группам». До конца 40-х годов нашего столетия преимущественно говорили о «попеременном» направлении больных в опытную и контрольную группы.

Первое клиническое испытание с применением рандомизации, результаты которого были опубликованы, — испытание стрептомицина при лечении больных туберкулезом (на самом деле это второе испытание с применением рандомизации). Стрептомицин был в те времена практически недоступен в Англии, а в США получал все более широкое клиническое применение. В Англии же препарат не производили и не могли закупить в достаточных количествах, поэтому было принято решение о закупке в США всего 50 кг для лечения всех больных милиарным туберкулезом и туберкулезным менингитом. Оставшуюся часть использовали в РКИ лечения больных туберкулезом легких.

Одним из важных аспектов этого решения был учет этических норм — перспективного препарата явно не хватало для всех нуждающихся, поэтому использование его в РКИ стало формой справедливого распределения. В этом испытании врачей не ограничивали в применении других методов, например пневмоторакса, который был ранее единственным способом лечения при туберкулезе легких. Для того чтобы не подвергать пациентов контрольной группы повторным болезненным инъекциям в течение многих дней лечения, плацебо не применяли, информированного согласия не испрашивали, так как «исходя из соображений пользы пациента» это казалось приемлемым.

С 60-х годов метод РКИ стали использовать все чаще, но явно недостаточно. Решающую роль в его распространении сыграли широко известные работы Т. Чалмерса (США), А. Кохрана (Англия) и некоторых других специалистов. Благодаря их деятельности метод РКИ стал популярным в медицинском сообществе и превратился в «золотой стандарт» для оценки эффективности лечебных и профилактических вмешательств, прежде всего лекарственных средств. Органы, регистрирующие новые лекарственные препараты, дают разрешение на их применение только после того, как получены результаты РКИ. Принцип РКИ стал одним из стержневых понятий в клинической эпидемиологии [6].

Однако это не означает, что проблем больше не существует. До сих пор информация, полученная в РКИ, остается не полностью систематизированной и не всегда доступной для врачей. Идея А. Кохрана о необходимости обобщения данных РКИ была реализована сначала в работе И. Чалмерса (Англия) по систематизации результатов вмешательств в акушерстве и перинатологии, а затем и в широкомасштабной деятельности Кохрановской ассоциации (Cochrane Collaboration). Организованная в 1993 г., она стала всемирным движением профессионалов-энтузиастов и уже пришла в Россию [7].

Современное состояние вопроса

Быстрое развитие РКИ, в том числе усовершенствование их методики иллюстрировали на юбилейной конференции сами ученые, проводившие эти испытания. Доктор Ф. Д’Арси Харт до 1947 г. провел множество других испытаний, а к моменту начала применения РКИ был руководителем Исследовательского отдела по изучению туберкулеза. На открытии конференции доктор Ф. Д’Арси Харт, отметивший в дни ее проведения свое 98-летие, стоя и без заметок произнес 20-минутную речь, многократно прерывавшуюся бурными овациями. В конференции участвовали и проводивший упомянутое рандомизированное испытание стрептомицина доктор Д. Скеддинг, который работал пульмонологом в больнице Бромптон (Лондон), и многие из тех, кто определил дальнейшее развитие методологии РКИ; в их числе — Г. Вульф. В 1981 г. вышла в свет его книга, в которой были впервые изложены основные положения науки, называющейся с начала 90-х годов доказательной медициной [8].

Сегодня примерно в 20% оригинальных статей, публикуемых в ведущих медицинских журналах мира, содержатся результаты РКИ. Все чаще публикуются мета-анализы и систематические обзоры. У врачей наконец-то появилась возможность знать, насколько полезно или вредно каждое из вмешательств, прошедших испытания. Теперь можно четко провести грань между таким знанием и «мнением», о котором почти двести лет назад пренебрежительно отзывался М. Мудров. Всеми этими изменениями медицина обязана прежде всего введению в практику нового типа исследований — РКИ.

Однако остается еще достаточно много серьезных проблем, в частности существующий в настоящее время принцип вовлечения больных в РКИ. Критерии включения и исключения позволяют создать достаточно однородную для изучения того или иного вмешательства группу больных, но при этом всегда ограничивается возможность переноса результатов РКИ в реальные условия (многообразные отличающиеся друг от друга варианты течения заболевания, различные популяции больных), в которых работают практикующие врачи, т.е. возникает проблема обобщаемости. Кроме того, применение сложных критериев включения и исключения ограничивает возможности проведения широкомасштабных РКИ с вовлечением большого числа больных. Преимущества дешевых и потенциально умеренно эффективных в массовой практике лечебных вмешательств (например, применение аспирина для профилактики инсультов) могут быть показаны только в широкомасштабных испытаниях. Поэтому сегодня Дж.М. Грей, Р. Пето и многие другие ведущие специалисты выступают за упрощение методов отбора пациентов и проведение так называемых простых РКИ.

По-прежнему актуальна проблема применения метода РКИ, которая заключается в том, что все еще проводятся исследования в слишком малых группах больных, без предварительного расчета необходимой численности участвующих больных, а также мета-анализы результатов недостаточного числа испытаний или исследований, выполненных в малых группах больных. Подобные испытания и мета-анализы не способны дать ответ на поставленный исследователями вопрос из-за этих методических погрешностей. Так, из 2000 контролируемых испытаний, в которых оценивалась эффективность лечебных вмешательств при шизофрении, более 50% были выполнены в группах с числом больных меньше 50 и лишь в 58 испытаниях численность больных была достаточной, чтобы выявить эффективность лечения, равную 20% [9]. В других областях медицины положение лишь немногим лучше.

Частота применения метода в разных областях медицины сильно варьирует. Отставание особенно велико в психиатрии, где крайне мало лечебных процедур, проверенных в РКИ, а также в хирургии. Недавно показано, что из 841 помещенного в международных журналах в 1987—1994 гг. сообщения о хирургических вмешательствах только в трех приведены результаты исследований, удовлетворяющих требованиям, которые предъявляются к РКИ. Наибольшие достижения в области испытания медицинских технологий достигнуты в Англии: Королевские медицинские коллегии создали реестр безопасности и эффективности новых вмешательств и процедур (SERNIP). В настоящее время регистрация в нем добровольна, но в ближайшем будущем, видимо, станет обязательной, и потребители медицинских услуг (пациенты и местные службы здравоохранения, оплачивающие лечение) станут ориентироваться на данные реестра.

Несмотря на то что РКИ стали стандартом качества испытания эффективности лечебных вмешательств, на решения о финансировании тех или иных вмешательств оказывают большое влияние предрассудки и политика. Так, Конгресс США принял закон о финансировании программы скрининга для выявления рака молочной железы среди женщин в возрасте моложе 50 лет, хотя в специально проведенных испытаниях было показано, что такой скрининг малоэффективен. Во многих странах, в том числе в России, продолжаются применение и развитие дорогостоящих методов лечения, эффективность которых сомнительна, в ущерб более дешевым и эффективным вмешательствам. В то же время в Англии с ее государственной системой здравоохранения осуществляется наиболее продуманный рациональный подход к медицинским вмешательствам. Так что нам есть чему и у кого учиться.

1. Румянцев А.Г., Алдонина В.В., Ильина Т.П., Сницаренко В.Ю., Бирючинская И.Г., Шевалдина Т.В. Опыт применения препарата пролонгированного действия «Колдакт» фирмы «Натко» для лечения заболеваний верхних дыхательных путей в поликлинических условиях. Теp аpхив 1993;11:70—2.

2. Румянцев А.Г., Алдонина В.В., Ильина Т.П., Сницаренко В.Ю., Бирючинская И.Г., Шевалдина Т.В. Опыт применения в поликлинических условиях колдакта — препарата пролонгированного действия фирмы «Натко» для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Клин мед 1993;6:67—8.

3. Румянцев А.Г., Алдонина В.В., Ильина Т.П., Сницаренко В.Ю., Бирючинская И.Г., Шевалдина Т.В. Опыт применения в поликлинических условиях колдакта — препарата пролонгированного действия фирмы «Натко» для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Клин мед 1994;1:60—1.

4. Doll R. Controlled trials: the 1948 watershed. Brit Med J 1998;317:1217—20.

5. Hrobjartsson A., Gotzsche P.C., Gluud C. The controlled clinical trial turns 100 years: Fibiger’s trial of serum treatment of diphtheria. Brit Med J 1998;317:1243—5.

6. Miettinen O.S. The clinical trial as a paradigm for epidemiologic research. J Clin Epidemiology 1989;6:491—6.

7. Власов В.В. Система учета и анализа контролируемых клинических исследований (Кохрановское сотрудничество). Кардиология 1998;7:51—3.

8. Wulff H.R. Rational diagnosis and treatment: an introduction to clinical decision-making/2-nd ed. Oxford: Blackwell; 1981.

9. Thornley B., Adams C. Content and quality of 2000 controlled trials in schizophrenia over 50 years. Brit Med J 1998;317: 1181—4.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"