Применение цитостатиков и циклоспорина при аутоиммунных заболеваниях.
Часть II. Воспалительные неинфекционные заболевания кишечника, системные васкулиты, побочные эффекты препаратов*

Translated, with permission of the ACP — ASIM, from: Langford C.A., Klippel J.H., Balow J.E., James S.P., Sneller M.C. Use of cytotoxic agents and cyclosporine in the treatment of autoimmune disease. Part 2: Inflammatory bowel disease, systemic vasculitis, and therapeutic toxicity. Ann Intern Med 1998;129:49—58.

Способность цитостатиков подавлять синтез нуклеиновых кислот и белка обусловила первоначальное применение этих препаратов в онкологии. Однако по мере накопления клинического опыта стало ясно, что они подавляют также активность иммунной системы. Этот, как правило, нежелательный в онкологии эффект был впоследствии детально изучен и затем стал с успехом использоваться при лечении заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют аутоиммунные механизмы. В результате цитостатики, а позже и циклоспорин стали существенной частью терапии многих аутоиммунных заболеваний. Однако применение этих препаратов может привести к развитию тяжелых осложнений и даже смерти, в связи с чем особенно важно оценить соотношение благоприятных и неблагоприятных последствий подобного лечения.

В публикуемых материалах клинической конференции проанализированы имеющиеся данные об эффективности и токсичности цитостатиков и циклоспорина при ряде аутоиммунных заболеваний. Во II части рассмотрены особенности применения этих препаратов при воспалительных заболеваниях кишечника и системных васкулитах, а также их побочные токсические эффекты.

Кэрол А. Лэнгфорд (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA):

Цитостатики и циклоспорин стали применять при многих аутоиммунных заболеваниях. Эти достаточно эффективные препараты могут обладать выраженным токсическим действием, поэтому очень важно оценить благоприятные и неблагоприятные последствия их применения на основании всех имеющихся данных. Во II части материалов конференции рассматривается роль цитостатиков и циклоспорина при лечении воспалитель ных неинфекционных заболеваний кишечника (ВНЗК) и системных васкулитах; анализируются также побочные токсические эффекты такого лечения, особенно методы их выявления и профилактики (I часть была посвящена применению этих препаратов при ревматических заболеваниях и аутоиммунных поражениях почек; она опубликова на в предыдущем номере Международного журнала медицинской практики — Примеч. ред.).

Воспалительные неинфекционные заболевания кишечника

Стивен П. Джеймс (Division of Gastroenterology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, USA):

Современные методы лечения болезни Крона и неспецифического язвенного колита в значительной степени совпадают. Конечно, существуют определен ные отличия в терапии и ведении таких больных, но здесь они не будут рассматриваться. Основное внимание мы уделили анализу имеющихся данных о применении азатиоприна, 6-меркаптопурина, метотрексата и циклоспорина при этих заболеваниях.

Современные принципы использования иммунодепрессантов при ВНЗК основаны на данных многих обсервационных исследований и рандомизиро ванных контролируемых испытаний, однако клинические испытания при таких заболеваниях достаточно трудно проводить по целому ряду причин. Необходимо учитывать множество параметров: тип, локализацию, распространенность и тяжесть заболевания, длительность ремиссии, вид и продолжитель ность сопутствующей терапии, наличие атипичной симптоматики, возможные осложнения, ранее выполнявшиеся хирургические вмешательства, результаты лабораторных и инструментальных исследова ний. Это существенно усложняет проведение любых сравнений. Тем не менее в настоящее время достигнута определенная согласованность мнений о применении иммунодепрессантов.

При ВНЗК наиболее изучено действие азатиопри на и 6-меркаптопурина, рассматриваемых здесь в качестве эквивалентных препаратов. D.S. Pearson et al. [1] провели детальный мета-анализ 7 рандомизиро ванных плацебо-контролируемых испытаний (177 больных) азатиоприна и 6-меркаптопурина при болезни Крона. Хотя разброс результатов отдельных испытаний был весьма широк, при их обобщении отношение шансов (ОШ) снижения активности данного заболевания при использовании этих препаратов оказалось достаточно высоким; ОШ=3,09 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 2,45 до 3,91. Однако в целом клиническое улучшение наблюдалось всего у 56% больных, что соответствует не только результатам других испытаний, но и многочислен ным клиническим наблюдениям, согласно которым болезнь Крона часто оказывается рефрактерной к азатиоприну или 6-меркаптопурину. Кроме того, в группе плацебо улучшение наступало у 32% больных; такой выраженный эффект плацебо часто отмечается в исследованиях, посвященных лечению ВНЗК, что лишний раз подчеркивает важность проведения контролируемых испытаний.

* Материалы клинической конференции, состоявшейся 26 марта 1997 г. в Национальном институте здоровья США. Ведущий — К.А. Лэнгфорд, участники дискуссии: Д.Х. Клиппел, Д.Е. Бэлоу, С.П. Джеймс, М.К. Снеллер.

В этом же мета-анализе оценивалась эффективность применения азатиоприна или 6-меркаптопу рина в качестве поддерживающей терапии при болезни Крона. После обобщения данных ОШ сохранения ремиссии составил 2,27 при ДИ от 1,76 до 2,93; в целом положительный эффект отмечен у 67% больных. Не было неожиданностью, что при назначении низких доз азатиоприна эффект оказался отсроченным (он проявлялся не ранее 17 нед), поскольку эффективность такого лечения зависит от его продолжительности. Один из способов ускорения данного эффекта — внутривенное введение высокой насыщающей дозы азатиоприна. В небольшом пробном исследовании W.J. Sandborn et al. [2] этот способ оказался эффективным, однако он потенциально опасен и может быть рекомендован только после дальнейших испытаний.

Вопрос о продолжительности применения азатиоприна или 6-меркаптопурина в качестве поддерживающей терапии при болезни Крона остается открытым. Y. Bouhnic et al. [3] провели ретроспективный анализ данных о 157 больных, у которых ремиссия была достигнута в результате приема этих препаратов. В течение последующих 5 лет рецидив заболевания возник у 32% больных, продолжавших прием азатиоприна или 6-меркаптопурина, и у 75% больных, прервавших лечение. Это позволяет предположить, что лечение лучше не прекращать; однако когда авторы решили оценить, как данный эффект зависит от продолжительности периода ремиссии перед отменой препарата, оказалось, что через 4 года ремиссии вероятность возникновения рецидива практически не зависит от того, продолжает больной принимать препарат или нет. Подобное интересное наблюдение свидетельствует о том, что при продолжительной ремиссии положительное влияние поддерживающей терапии может постепенно снижаться.

Эффективность применения азатиоприна при неспецифическом язвенном колите оценивалась в 5 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (241 больной) [4—8]. Установлено, что азатиоприн стґоит назначать при наличии глюкокорти коидной зависимости и для поддержания ремиссии; однако при легкой и умеренной формах этого заболевания обычно эффективны короткие курсы глюкокортикоидов и месалазина [4]. Результаты недавно проведенного ретроспективного исследования показали, что примерно у ²/₃ больных с рефрактерным хроническим язвенном колитом полная ремиссия может наступить в результате приема 6-меркаптопу рина [5].

При лечении ВНЗК азатиоприном или 6-меркаптопурином наблюдаются такие же побочные эффекты, как и при других заболеваниях. В ретроспектив ном исследовании, проведенном W.R. Connell et al. [6], из 739 больных, получавших азатиоприн в течение 132 мес, только у 3 больных развилась тяжелая лейкопения (2 из них умерли). В другом ретроспек тивном исследовании [7] оценивалась токсичность 6-меркаптопурина, она оказалась такой же низкой. ВНЗК часто возникают в молодом возрасте, при этом длительное применение азатиоприна или 6-меркаптопурина приходится ограничивать из-за возможного развития опухолей. При наличии ВНЗК существенно повышается риск развития аноректального рака и рака ободочной кишки, описаны также случаи выявления неходжкинской лимфомы. Общий риск развития неходжкинской лимфомы и его зависимость от применения антидепрессантов точно не установлены, однако в одном из неконтролируемых исследований [8] частота выявления этих опухолей при ВНЗК оказалась выше у больных, не получавших азатиоприн или 6-меркаптопурин. В длительном ретроспективном исследовании [9] ни у одного из 755 больных, принимавших эти препараты, неходжкин ская лимфома не была обнаружена.

Клинический опыт указывает на то, что применение метотрексата при ВНЗК может быть столь же эффективным, однако убедительных данных, подтверждающих эти наблюдения и полученных в ходе рандомизированных контролируемых испытаний, пока слишком мало. B.G. Feagan et al. [10] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-конт ролируемое испытание метотрексата, в которое включили 141 пациента с активной стадией болезни Крона. Метотрексат вводили внутримышечно по 25 мг 1 раз в неделю в течение 16 нед. Ремиссия была достигнута у 39% больных, принимавших этот препарат; ОШ достижения ремиссии составил 1,95 при ДИ от 1,09 до 3,48. При этом необходимость в приеме глюкокортикоидов была значительно ниже, чем в группе плацебо. Однако в 17% случаев лечение пришлось прервать из-за развития побочных эффектов [10]. Кроме того, авторы не указали, получали ли больные фолиевую кислоту. На возможную эффективность метотрексата при неспецифическом язвенном колите указывают данные нескольких открытых предварительных исследований, однако до сих пор были опубликованы материалы только одного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролиру емого испытания [11]. В ходе этого испытания 67 больным с неспецифическим язвенным колитом, которые в течение предшествующих 12 мес получали 4-месячный курс лечения глюкокортикоидами или иммунодепрессантами, назначали метотрексат (по 12,5 мг 1 раз в неделю в течение 9 мес). При этом существенных различий в частоте достижения или поддержания ремиссии между группами метотрексата и плацебо не было выявлено. Однако в этом испытании применялись слишком низкие дозы метотрексата, что могло повлиять на результат лечения.

На применение циклоспорина при ВНЗК сначала возлагались большие надежды. В рандомизирован ном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании [12] циклоспорин (по 5—7,5 мг/кг/сут в течение 3 мес) получали 75 пациентов с болезнью Крона; при этом улучшение наступило в 59% случаев (в группе плацебо — в 32%). Однако по окончании терапии почти сразу наблюдался рецидив. Клинические неконтролируемые наблюдения [13] указывали на то, что высокие дозы циклоспорина могут оказаться эффективными при болезни Крона с образованием прямокишечных свищей; в ходе трех недавно проведенных испытаний (правда, с использованием более низких доз) это предположение не подтвердилось. В канадском испытании [14] 305 пациентов с легкой формой болезни Крона или в стадии ремиссии получали циклоспорин (по 5 мг/кг/сут) в течение 18 мес, при этом результат в группе циклоспорина был хуже, чем в группе плацебо. В другом испытании [15] 146 пациентам с активной формой болезни Крона, принимавшим глюкокортикоиды или азатиоприн, был предписан прием циклоспорина в течение 3 мес, при этом существенных различий в клинических исходах между группами лечения и плацебо не было выявлено. E.F. Stange et al. [16] назначали циклоспорин в течение 12 мес 182 пациентам с активной болезнью Крона, принимавшим глюкокортикоиды, и также не обнаружили преимуществ применения этого препарата.

Таблица 1. Показания к применению цитостатиков и циклоспорина при воспалительных неинфекционных заболеваниях кишечника

Таким образом, назначение низких доз циклоспорина для достижения или поддержания ремиссии при болезни Крона неэффективно. При тяжелом язвенном колите внутривенное введение высоких доз циклоспорина  помогает избежать экстренной колэктомии, как показали результаты небольшого контролируемого испытания [17]. В ходе неконтролируе мого исследования [18] было показано, что такое применение циклоспорина действительно эффективно при тяжелом язвенном колите, однако сопровождается развитием не менее тяжелых побочных реакций (в частности, был зарегистрирован один случай смерти от пневмоцистной пневмонии).

Подводя итог, можно сказать, что высокие дозы циклоспорина показаны тяжелым больным перед использованием других видов лечения, но оптимальная схема применения препарата в таких ситуациях пока не определена. При выборе между колэктомией и назначением циклоспорина необходимо учитывать его высокую токсичность.

В табл. 1 обобщены данные проведенных к настоящему времени контролируемых испытаний относительно применения азатиоприна или 6-меркаптопу рина и циклоспорина при ВНЗК. Эти препараты часто назначают как часть комбинированной терапии, при этом крайне важно следить за жизненно важными функциями организма. Для достижения оптимального эффекта недостаточно знать о показаниях к применению всех используемых препаратов и их дозировке, необходимо также учитывать отношение больного к проводимой комбинированной терапии, оценивать качество его жизни, сопоставлять возможные неблагоприятные последствия медикаментоз ного и хирургического лечения, применять соответствующую поддерживающую терапию, уделять большое внимание обучению больного. Несмотря на большое количество ограничений, современные принципы лечения позволяют улучшить качество жизни большинства больных с ВНЗК.

Системные васкулиты

Майкл К. Снеллер (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA):

Для васкулитов характерны воспалительные и некротические поражения кровеносных сосудов, что приводит к их окклюзии и ишемии тканей. Этот процесс может быть как первичным, так и вторичным, т.е. частью другого основного заболевания. Первичные васкулиты опосредованы действием иммунных механизмов [19], поэтому в их лечении обычно используют неспецифические иммунодепрессанты, такие как глюкокортикоиды и цитостатики (табл. 2). По степени тяжести системные васкулиты могут существенно различаться. Например, при болезни Шенлейна—Геноха клинические проявления геморрагического васкулита выражены слабо и необратимые нарушения функции жизненно важных органов встречаются редко. Подобные синдромы могут исчезать без лечения, применение иммунодепрессантов практически не влияет на их естественное течение. С другой стороны, при заболеваниях типа генерализо ванного гранулематоза Вегенера клинические проявления васкулита часто крайне тяжелы и без активного лечения приводят к необратимым нарушениям функции различных органов и даже к смерти.

Системные васкулиты — достаточно редкие заболевания с разнообразными проявлениями, иногда опасными для жизни. Это затрудняет проведение крупномасштабных рандомизированных испытаний, поэтому рекомендации по лечению васкулитов основаны преимущественно на результатах неконтролируемых проспективных исследований. Во многих случаях нелегко сделать однозначные выводы об эффективности цитостатиков из-за ретроспективного характера этих исследований, малых размеров выборки и отсутствия четких определений болезни и ее активности.

Гранулематоз Вегенера

При генерализованном (классическом) гранулематозе Вегенера эффективность цитостатиков не вызывает сомнений. Данный синдром характеризу ется деструктивно-пролиферативным васкулитом с повреждением мелких сосудов, гранулематозным процессом с некрозом и рубцеванием слизистых оболочек верхних и нижних дыхательных путей в сочетании с некротизирующим гломерулонефритом; при прогрессировании заболевания в процесс вовлекаются артериолы и венулы других органов. Без лечения генерализованный гранулематоз Вегенера прогрессирует очень быстро и приводит к смерти. Так, в одном из описаний серии клинических случаев [20] у больных, не получавших лечения, средняя продолжительность жизни составляла 5 мес, более 90% больных умерли в течение первых 2 мес. Глюкокортикоиды могут в определенной степени подавлять активность воспалительного процесса; в одном из исследований [21] при их назначении средняя продолжительность жизни составляла 12,5 мес. Однако монотерапия глюкокортикоидами недостаточна для коррекции легочных или почечных нарушений, большинство больных при этом умирают от тяжелой легочной или почечной недостаточности либо от инфекционных осложнений [21].

В конце 60-х годов A.S. Fauci и S.M. Wolff [22] стали назначать при генерализованном гранулематозе Вегенера ежедневный прием низких доз циклофосфамида в сочетании с преднизоном, в 1973 г. они сообщили, что у 12 из 14 больных, получавших такую терапию в Национальном институте здоровья США, удалось достичь стойкой ремиссии. Эти обнадеживающие результаты способствовали проведению длительного (24-летнего) проспективного испытания циклофосфамида при генерализованном гранулематозе Вегенера [23, 24]. В ходе этого испытания больные получали преднизон (по 1 мг/кг/сут) и циклофосфамид (по 2 мг/кг/сут внутрь) под контролем числа лейкоцитов. При необходимости дозу циклофосфамида снижали, поддерживая число лейкоцитов на уровне около 3,0 · 10⁶/л. У нескольких больных с молниеносной или быстро прогрессирующей формой заболевания начальная доза циклофосфамида составляла 3—4 мг/кг/сут, затем для снижения риска развития лейкопении дозу этого препарата уменьшали. Дозу преднизона медленно снижали до поддерживающей, после достижения ремиссии лечение преднизоном отменяли. Прием циклофосфамида продолжался не менее 1 года после достижения ремиссии. Из 133 больных заметное улучшение функций различных органов и систем наблюдалось у 121 (91%), а полная ремиссия — у 100 (75%) больных [24]. Анализ результатов длительного (по крайней мере 5-летнего) наблюдения за 98 больными показал, что полная ремиссия хотя бы однажды была достигнута у 94 (96%) из них. Однако в 49% случаев после достижения ремиссии наблюдался по крайней мере один рецидив. Причиной смерти 11% больных были острые проявления гранулематоза Вегенера, последствия его перехода в хроническую фазу, осложнения терапии или сочетание этих факторов [24]. Полученные результаты однозначно свидетельствуют об эффективности применения циклофосфамида при генерализованном гранулематозе Вегенера.

Однако циклофосфамид нельзя применять в течение многих лет для профилактики рецидивов этого заболевания, так как препарат обладает кумулятивной токсичностью. Более того, все чаще появляются сообщения, что повторные курсы циклофосфамида, назначаемые для лечения рецидивов, сопровождаются развитием тяжелых осложнений [24]. Поэтому стали изучаться другие, потенциально менее опасные схемы применения иммунодепрессантов.

В I части уже упоминалось, что при тяжелых проявлениях системной красной волчанки ежемесячная пульс-терапия высокими дозами циклофосфа мида оказалась эффективной и менее токсичной, чем ежедневный прием низких доз этого препарата. К сожалению, результаты проспективных испытаний ежемесячной пульс-терапии циклофосфамидом при гранулематозе Вегенера не столь утешительны. G.S. Hoffman et al. [25] применяли такую терапию в сочетании с ежедневным приемом преднизона для лечения 14 больных. Хотя первоначально улучшение отмечалось у 13 больных, только у 3 (21%) удалось достичь длительного улучшения или ремиссии. E. Reinhold-Keller et al. [26] назначили ежемесячную пульс-терапию высокими дозами циклофосфамида 43 больным, только у 42% из них наблюдалась полная или частичная ремиссия. В третьем рандомизи рованном контролируемом испытании, проведенном L. Guillevin et al. [27], 27 больным назначали ежемесячное внутривенное введение циклофосфа мида, а 23 больным  — его ежедневный прием. Сначала эффективность лечения в обеих группах была одинаковой, однако затем рецидив заболевания отмечался у 52% больных в группе пульс-терапии и всего у 17,6% больных в группе ежедневного приема (p<0,05). Необычно высокая смертность в обеих группах (33 и 43,5% соответственно) могла быть связана с особенностями схем применения циклофосфамида и глюкокортикоидов [28]. Результаты этих трех испытаний указывают на то, что ежемесячное внутривенное введение циклофосфамида в меньшей степени способствует достижению стойкой ремиссии, чем ежедневный прием низких доз (2 мг/кг/сут) этого препарата, и не должно применяться в качестве основного способа лечения при тяжелом генерализованном гранулематозе Вегенера.

В 1990 г. мы начали проспективное исследование по оценке эффективности еженедельного приема низких доз метотрексата у некоторых больных с гранулематозом Вегенера. Метотрексат назначали в дозе 17,5—20 мг/нед, а преднизон  — по стандартной схеме, применявшейся в испытаниях циклофосфамида. Хотя больные с быстро прогрессирующей почечной или легочной недостаточностью в исследование не включались, у 60% (25 из 42) больных отмечался активный процесс с поражением 3 систем организма или более, а у 50% (21 из 42) — активный гломерулонефрит [29]. Полная ремиссия была достигнута у 79% (33 из 42) больных. Только 3 больным в связи с прогрессированием заболевания потребовалось назначение циклофосфамида, при этом в ходе исследования не умер ни один больной. В среднем через 29 мес рецидив болезни возник у 58% (19 из 33) больных, достигших ремиссии [29, 30]. В 15 случаях это было связано с отменой метотрексата или снижением его дозы до 15 мг/нед и ниже [30]. Полученные результаты указывают на то, что еженедельный прием низких доз метотрексата можно назначать в качестве начального лечения при гранулематозе Вегенера средней тяжести; эту схему также можно использовать для поддержания ремиссии, достигнутой в результате приема циклофосфамида [31].

Не все проявления гранулематоза Вегенера требуют проведения комбинированной терапии глюкокортикоидами и цитостатиками. Так, цитостатики не показаны при изолированном поражении придаточных пазух носа или стенозе гортани ниже голосовой щели [32, 33].

Узелковый полиартериит*

Роль цитостатиков в лечении узелкового полиартериита пока окончательно не установлена. Без лечения 5-летняя выживаемость при этом заболевании составляет 13%, монотерапия глюкокортикоидами повышает данный показатель до 60—80% [35, 36]. В одних исследованиях комбинированная терапия цитостатиками и глюкокортикоидами еще больше увеличивала продолжительность жизни [37], в других — нет [35, 38]. Исследования, посвященные лечению узелкового полиартериита, имеют целый ряд методологических недостатков, затрудняющих интерпретацию их результатов. Многие исследования были ретроспективными с использованием историческо го контроля, т.е. в контрольной группе не применялась единая схема лечения, пары подбирались без учета длительности и тяжести заболевания. Статистическая мощность нескольких рандомизированных испытаний оказалась недостаточной для выявления статистически значимых различий в клинических исходах из-за небольшого числа участников в каждой группе [36, 38, 39]. В разных исследованиях существенно различалась тяжесть этого системного заболевания. При наличии поражений сосудов брюшной полости, почек или центральной нервной системы прогноз обычно неблагоприятный [40, 41]; в отдельных исследованиях доля больных с такими тяжелыми поражениями была разной, поэтому результаты лечения сравнивать крайне трудно. Кроме того, разной была и доля больных с преимущест венным поражением мелких сосудов и диффузным некротизирующим гломерулонефритом. Такое сочетание клинических проявлений с некоторых пор стали считать отдельным синдромом, часто называемым микрополиваскулитом. Для “классического” узелкового полиартериита характерно поражение сосудов среднего калибра, приводящее к развитию инфарктов в различных органах [42, 43]. Дифференциальная диагностика этих синдромов очень важна, поскольку прогноз и эффективность лечения тоже могут различаться [42, 44].

Диагноз узелкового полиартериита не считается абсолютным показанием к назначению цитостати ков, однако в некоторых случаях они могут быть полезны. В настоящее время при угрожающих жизни клинических проявлениях этого заболевания (с тяжелым поражением сосудов сердца, центральной нервной системы или пищеварительного тракта) сразу назначают циклофосфамид [39]. При рецидивировании или прогрессировании узелкового полиартериита с поражением жизненно важных органов и систем на фоне проводимой глюкокортикоидной терапии положительный эффект может наблюдать ся после дополнительного назначения циклофосфа мида или других цитостатиков [45, 46].

Другие системные васкулиты

Цитостатики с различным успехом используют при тяжелом или рефрактерном аллергическом васкулите, геморрагическом васкулите (болезни Шенлейна—Геноха), синдроме Черджа—Строс, болезни Такаясу, височном артериите, идиопатической смешанной криоглобулинемии [45, 47]. Имеющихся данных недостаточно для разработки конкретных рекомендаций, поэтому при любом из этих синдромов цитостатики следует назначать с учетом тяжести процесса, эффективности глюкокортикоидной терапии и возможных побочных реакций.

Побочные эффекты цитостатиков и циклоспорина

Кэрол А. Лэнгфорд (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA):

При решении вопроса о назначении цитостатиков необходимо всегда учитывать их побочные эффекты (табл. 3), поскольку применение каждого из этих препаратов может повышать уровень заболеваемости и смертности [48—50]. С одной стороны, патогенетические механизмы основного заболевания способствуют развитию побочных эффектов (например, поражение определенных органов или систем повышает предрасположен ность организма к токсическому действию препарата); с другой стороны, новые симптомы аутоиммунного заболевания нередко похожи на клинические проявления токсического действия цитостатиков. Побочные эффекты такого лечения тщательно изучались в ходе нескольких исследований; порой было трудно определить, чем обусловлено развитие той или иной неблагоприят ной реакции: течением болезни, приемом препаратов или тем и другим [24]. Однако опыт лечения опухолевых и неопухолевых заболеваний показал, что каждый препарат обладает определенным спектром побочных эффектов. В этом разделе рассматриваются наиболее тяжелые из возможных побочных эффектов, а также способы их выявления и профилактики.

*Ранее это аутоиммунное заболевание называли узелковым периартериитом, однако патоморфологические данные свидетельствуют о том, что в действительности воспалительный процесс возникает в стенке самих сосудов, а не в окружающих тканях. Поэтому в Международной классификации болезней (МКБ-10) начали использовать термин “узелковый полиартериит” (Примеч. ред.).

При использовании иммунодепрессантов всегда повышается восприимчивость к инфекциям. Глюкокортикоидная терапия, часто назначаемая вместе с этими препаратами, также повышает риск развития инфекций, однако установлено [51], что прием глюкокортикоидов через день снижает этот риск. Из-за разнообразного влияния цитостатиков на иммунитет повышается восприимчивость ко многим, даже условно-патогенным микроорганизмам [52]. Пневмония, вызываемая Pneumocystis carinii, — одна из самых частых оппортунистических инфекций, наблюдаемых при приеме цитостатиков. Для профилакти ки пневмоцистной пневмонии при лейкозах и ВИЧ-инфекции с успехом применяют низкие дозы триметоприма—сульфаметоксазола [53, 54]; такое лечение показано также при всех аутоиммунных заболеваниях, требующих приема цитостатиков и высоких доз глюкокортикоидов (конечно, если у больного нет аллергии на сульфаниламиды) [29, 52, 55].

Данных о тератогенном действии иммунодепрес сантов у человека практически нет, но результаты испытаний всех этих препаратов на животных не исключают такую возможность [56], поэтому во время лечения и еще в течение 3 мес после его окончания всем больным рекомендуется прибегать к контрацеп ции.

Циклофосфамид

Выраженность отдельных побочных эффектов циклофосфамида иногда зависит от частоты его применения. Поскольку угнетение костномозгового кроветворения наблюдается у всех больных, которым назначается этот препарат, очень важно регулярно проводить общий анализ крови. При проведении пульс-терапии анализ повторяют через 7, 10, 14 и 21 сут после назначения циклофосфамида, чтобы выявить лейкопению, возникающую обычно на 7—14-е сутки. Дозу обычно регулируют таким образом, чтобы число лейкоцитов было не менее 2,0 · 10⁶/л. При ежедневном приеме препарата общий анализ крови проводят каждые 2 нед, стремясь поддерживать число лейкоцитов на уровне около 3,0 · 10⁶/л [22, 23]. Предполагается, что снижение числа лейкоцитов сначала обусловлено уменьшением дозы глюкокортикоидов до полной их отмены, а затем — кумулятивным токсическим эффектом циклофосфамида.

Поражение эпителия мочевыводящих путей чаще развивается при ежедневном приеме циклофосфамида и может быть связано с длительным воздействием на их слизистую оболочку токсического метаболита акролеина. Цистит отмечается у 50% больных, принимающих данный препарат ежедневно [57]. В связи с риском развития угрожающих жизни кровотечений всем больным с макрогематурией циклофосфамид отменяют и немедленно проводят цистоскопию.

Чтобы уменьшить влияние акролеина на слизистую оболочку мочевого пузыря при ежедневном приеме циклофосфамида, всю дозу препарата следует принимать за один раз утром с большим количеством жидкости. При проведении пульс-терапии циклофосфамидом защитить слизистую оболочку можно с помощью внутривенного введения жидкостей, прямого лаважа мочевого пузыря с использованием трехканального катетера или применения натрия 2-меркаптоэтансульфоната (месна; препарат, который связывает и инактивирует акролеин) [50].

В ходе исследования, проведенного сотрудника ми Национального института здоровья США, переходно-клеточный рак мочевого пузыря развился у 6% больных с гранулематозом Вегенера, ежедневно принимавших циклофосфамид [57]. Анализ кривых дожития Каплана—Мейера показал, что через 15 лет после начала приема циклофосфамида частота возникновения новых случаев рака мочевого пузыря у этих больных будет составлять 16%. Поскольку случаи переходно-клеточного рака выявляются в течение 17 лет после отмены терапии [58], за такими больными следует наблюдать в течение всей жизни. При обнаружении любого отклонения от нормы надо проводить цитологическое исследование мочи, однако в начальных стадиях рака чувствительность данного метода невысока. Наличие гематурии без признаков поражения почечных клубочков  наиболее точно позволяет выявить больных с риском развития рака мочевого пузыря. Общий и цитологический анализ мочи необходимо повторять каждые 3—6 мес, даже после отмены циклофосфамида [57]. Больным, у которых когда-либо выявлялась гематурия без поражения почечных клубочков, каждые 1—2 года следует выполнять цистоскопию. При длительном приеме циклофосфамида повышается также риск развития лейкоза, лимфомы и рака кожи [58].

Применение этого препарата приводит к хроническому бесплодию у 10—100% больных (как женщин, так и мужчин); риск его развития прямо зависит от возраста и продолжительности применения препарата [56, 59]. У мужчин поражается герминативный эпителий, у женщин бесплодие может быть обусловлено первичной недостаточностью яичников из-за преждевременного угасания функции фолликулов [59, 60]. В связи с этим предполагается, что проведение гормональной терапии должно оказывать определенный положительный эффект [60], однако эта гипотеза еще не была подтверждена в ходе крупных клинических исследований. До назначения циклофосфамида можно забирать для длительного хранения яйцеклетки или сперму, но связанная с этим отсрочка терапии недопустима при угрожающих жизни состояниях.

Хлорамбуцил

Основной побочный эффект  хлорамбуцила — угнетение костномозгового кроветворения, которое в значительной степени зависит от применяемой дозы и может стать необратимым [61]. Кроме того, высок риск развития новообразований, особенно острого миелобластного лейкоза. Так, P.D. Berk et al. [62] назначали хлорамбуцил 431 больному с истинной полицитемией (эритроцитозом), при этом лейкоз развился у 11% из них, что в 13 раз больше, чем при использовании кровопускания. Риск подобного неблагоприятного эффекта оценивался лишь в нескольких длительных испытаниях хлорамбуцила при аутоиммунных заболеваниях, однако многочисленные клинические данные указывают на более частое выявление новых случаев лейкоза и других опухолей в случае применения этого препарата [63, 64]. У детей риск развития злокачественных опухолей еще более высок, поэтому назначать им хлорамбуцил надо с большой осторожностью.

Метотрексат

Угнетение костномозгового кроветворения отмечается почти у 30% больных с аутоиммунными заболеваниями, получающих метотрексат. Оно еще более выражено при наличии почечной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты, вирусных инфекциях и одновременном приеме некоторых препаратов.

Частота развития пневмонита, связанного с приемом метотрексата, составляет от 1 до 7% [29, 65]; его основные симптомы — кашель, одышка, головная боль и лихорадка. При обследовании таких больных выявляются гипоксия и снижение диффузион ной способности аэрогематического барьера, а при рентгенографии — двусторонние интерстициальные инфильтраты в легких. Обычно все эти признаки обратимы и исчезают после отмены препарата, но сообщается и о летальных исходах. В большинстве случаев при пневмоните была эффективна глюкокортикоидная терапия.

Повышение активности печеночных ферментов наблюдается у 70% больных, снижение дозы метотрексата обычно приводит к ее нормализации. Большее беспокойство у врачей вызывает риск развития фиброза и цирроза печени. Степень риска развития цирроза печени неизвестна, она может зависеть как от патогенеза основного заболевания, так и от сопутствующих факторов (например, уровня потребления алкоголя). У больных с псориазом, принимающих метотрексат, частота развития цирроза печени составляет от 0 до 25%, а у больных с ревматоидным артритом — менее 1% [66]. “Золотым стандартом” диагностики фиброза печени считается периодическое исследование биоптатов, однако биопсия печени — достаточно опасная процедура. При разных аутоиммунных заболеваниях показания к ее проведению различны. Так, при псориазе  Американская академия дерматологии рекомендует выполнять биопсию печени после приема каждых 1500 мг метотрексата [67]; Американская коллегия ревматологов считает, что больным с ревматоидным артритом, принимающим метотрексат, эту процедуру следует назначать только в случае изменения лабораторных показателей [68]. Для более точной оценки риска развития фиброза печени и реальной эффективности указанных рекомендаций необходимо проводить дальнейшие исследования.

* Пневмонит — общее название некоторых атипичных воспалительных процессов в легких (Примеч. ред.).

Развитие некоторых побочных эффектов метотрексата  может быть обусловлено дефицитом фолиевой кислоты, поэтому в одном из исследований изучалась эффективность дополнительного назначения лейковорина (фолината кальция) [69]. Показано, что у больных с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, подобная заместительная терапия может уменьшать выраженность симптомов поражения желудочно-кишечного тракта и воспаления слизистых оболочек, усиливать костномозговое кроветворение, однако не влияет на частоту токсического поражения печени и легких. Лейковорин — восстановленная форма фолиевой кислоты, которая может действовать в обход метаболических путей метотрексата, поэтому возникло опасение, не будет ли применение лейковорина снижать эффективность метотрексата. Установлено, что эффективность последнего при лечении ревматоидного артрита не изменяется, если биологически активная доза лейковорина не превышает половину дозы метотрексата, однако при повышении этого соотношения отмечается обострение основного заболевания.

У некоторых больных, принимавших метотрексат по поводу ревматоидного артрита, развиваются лимфомы, в которых обнаружен вирус Эпштейна—Барр (аналогичная картина наблюдается при назначении иммунодепрессантов после трансплантации органов) [70]. Снижение иммунитета к этому вирусу, обусловленное действием метотрексата и других иммунодепрессантов, может способствовать чрезмерному росту отдельных клонов B-лимфоцитов, активированных вирусом Эпштейна—Барр, а в итоге приводить к развитию лимфопролиферативных заболеваний [70].

Азатиоприн и 6-меркаптопурин

В организме азатиоприн превращается в 6-меркаптопурин, поэтому побочные эффекты этих лекарственных препаратов одинаковы. Основной из них — угнетение костномозгового кроветворения — наблюдается почти у 50% больных, его выраженность зависит от дозы препарата [71]. Обратимое повышение активности печеночных ферментов  отмечается у 10—30% больных. Применение азатиоприна или 6-меркаптопурина после трансплантации органов повышает частоту развития лимфопролиферативных нарушений, однако при лечении аутоиммунных заболеваний частота таких побочных эффектов точно не установлена. Гиперчувствительность к азатиоприну наблюдается достаточно редко, проявляется лихорадкой, артериальной гипотонией и олигурией и может привести к смерти [72]. В таких случаях препарат следует сразу же отменить, назначая неотложную поддерживающую терапию.

Циклоспорин

У 20—50% больных, принимающих этот препарат, развивается артериальная гипертония, при этом следует назначить гипотензивную терапию, снизить дозу циклоспорина или вовсе отменить его [73]. При использовании циклоспорина нередко наблюдается необратимое поражение почек, гистологически проявляющееся атрофией канальцев, интерстициальным фиброзом и повреждением артериол. Основными факторами риска поражения почек считаются применение высоких доз препарата и максимальное повышение уровня креатинина в сыворотке крови [74]. При приеме циклоспорина после пересадки сердца терминальная стадия почечной недостаточности развивается примерно у 10% больных; при аутоиммун ных заболеваниях обычно назначают более низкие дозы этого препарата, поэтому риск токсического поражения почек гораздо ниже. Разработан целый комплекс мер по снижению этого риска при лечении аутоиммунных заболеваний [75]: необходимо назначать минимальную эффективную дозу циклоспорина (не более 5 мг/кг/сут), во время лечения постоянно следить за уровнем сывороточного креатинина и снижать дозу препарата, если этот показатель становится выше исходного более чем на 30%, при необходимости следует проводить гипотензив ную терапию. Во время применения циклоспорина надо исключить препараты, снижающие его биодоступность или оказывающие нефротоксическое действие.

Заключение

Кэрол А. Лэнгфорд :

За последние 25 лет цитостатики, а с недавних пор и циклоспорин стали неотъемлемой частью лечения при многих аутоиммунных заболеваниях. Наши возможности заметно возросли, однако останавли ваться на достигнутом нельзя, поскольку эти препараты во многих случаях не способны предотвращать рецидивирование болезни и обладают различными побочными эффектами. Основную тревогу вызывает то, что неспецифическое подавление иммунитета при приеме этих препаратов сопровождается ростом заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний.

В настоящее время все шире изучается влияние различных лекарственных препаратов на определен ные механизмы иммунных ответных реакций: процесс распознавания антигена, движение иммунных клеток и местное воспаление. Такой подход должен помочь точнее выбирать тот патогенетический механизм, на который надо воздействовать, и способствовать уменьшению побочных эффектов. Однако эта работа только начинается, необходимо провести целый ряд тщательно спланированных исследований, чтобы определить положительные и отрицательные стороны подобного избирательного подхода. Пока же при лечении аутоиммунных заболеваний цитостати ки и циклоспорин по-прежнему будут оставаться наиболее эффективными препаратами.

Литература

1. Pearson D.C., May G.R., Pick G.H., Sutherland L.R. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995;123:132—42.

2. Sandborn W.J., Van O E.C., Zins B.J., Tremaine W.J., Mays D.C., Lipsky J.J. An intravenous loading dose of azathioprine decreases the time to response in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 1995;109:1808—17.

3. Bouhnik Y., Lemann M., Mary J.Y., Scemama G., Tai R., Matuchansky C., et al. Long-term follow-up of patients with Crohn's disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996;347:215—9.

4. Sandborn W.J. A review of immune modifier therapy for inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercaptopurine, cyclosporine, and methotrexate. Am J Gastroenterol 1996;91:423—33.

5. George J., Present D.H., Pou R., Bodian C., Rubin P.H. The long-term outcome of ulcerative colitis treated with 6-mercaptopurine. Am J Gastroenterol 1996;91:1711—4.

6. Connell W.R., Kamm M.A., Ritchie J.K., Lennard-Jones J.E. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience. Gut 1993;34:1081—5.

7. Present D.H., Meltzer S.J., Krumholz M.P., Wolke A., Korelitz B.I. 6-Mercaptopurine in the management of inflammatory bowel disease: short- and long-term toxicity. Ann Intern Med 1989;111:641—9.

8. Greenstein A.J., Mullin G.E., Strauchen J.A., Heimann T., Janowitz H.D., Aufses A.H. Jr. et al. Lymphoma in inflammatory bowel disease. Cancer 1992;69:1119—23.

9. Connell W.R., Kamm M.A., Dickson M., Balkwill A.M., Ritchie J.K., Lennard-Jones J.E. Long-term neoplasia risk after azathioprine treatment in inflammatory bowel disease. Lancet 1994; 343: 1249—52.

10. Feagan B.G., Rochon J., Fedorak R.N., Irvine E.J., Wild G., Sutherland L., et al. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. The North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med 1995;332:292—7.

11. Oren R., Arber N., Odes S., Moshkowitz M., Keter D., Pomeranz I., et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996;110:1416—21.

12. Brynskov J., Freund L., Rasmussen S.N., Lauritsen K., de Muckadell O.S., Williams N., et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of cyclosporine therapy in active chronic Crohn's disease. N Engl J Med 1989;321:845—50.

13. Present D.H., Lichtiger S. Efficacy of cyclosporine in treatment of fistula of Crohn's disease. Dig Dis Sci 1994;39:374—80.

14. Feagan B.G., McDonald J.W., Rochon J., Laupacis A., Fedorak R.N., Kinnear D., et al. Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn's disease. The Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Investigators. N Engl J Med 1994;330:1846—51.

15. Jewell D.P., Lennard-Jones J.E. Oral cyclosporin for chronic active Crohn's disease: a multicentre controlled trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:499—505.

16. Stange E.F., Modigliani R., Pena A.S., Wood A.J., Feutren G., Smith P.R. European trial of cyclosporine in chronic active Crohn's disease: a 12-month study. The European Study Group. Gastroenterology 1995;109:774—82.

17. Lichtiger S., Present D.H., Kornbluth A., Gelernt I., Bauer J., Galler G., et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330:1841—5.

18. Santos J., Baudet S., Casellas F., Guarner L., Vilaseca J., Malagelada J.R. Efficacy of intravenous cyclosporine for steroid refractory attacks of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1995;20:285—9.

19. Sneller M.C., Fauci A.S. Pathogenesis of vasculitis syndromes. Med Clin North Am 1997;81:221—42.

20. Walton E. Giant cell granuloma of the respiratory tract (Wegener's granulematosis). Br Med J 1958;2:265—70.

21. Hollander D., Manning R.T. The use of alkylating agents in the treatment of Wegener's granulomatosis. Ann Intern Med 1967;67:393—8.

22. Fauci A.S., Wolff S.M. Wegener's granulomatosis: studies in eighteen patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1973;52:535—61.

23. Fauci A.S., Haynes B.F., Katz P., Wolff S.M. Wegener's granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med 1983;98:76—85.

24. Hoffman G.S. Kerr G.S., Leavitt R.Y., Hallahan C.W., Lebovics R.S., Travis W.D., et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488—98.

25. Hoffman G.S., Leavitt R.Y., Fleisher T.A., Minor J.R., Fauci A.S. Treatment of Wegener's granulomatosis wtih intermittent high-dose intravenous cyclophosphamide. Am J Med 1990;89:403—10.

26. Reinhold-Keller E., Kekow J., Schnabel A., Schmitt W.H., Heller M., Beigel A., et al. Influence of disease manifestation and antineutrophil cytoplasmic antibody titer on the response to pulse cyclophosphamide therapy in patients with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1994;37:919—24.

27. Guillevin L., Cordier J.F., Lhote F., Cohen P., Jarrousse B., Royer I., et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1997;40:2187—98.

28. Hoffman G.S. Treatment of Wegener's granulomatosis: time to change the standard of care? [Editorial] Arthritis Rheum 1997;40: 2099—104.

29. Sneller M.C., Hoffman G.S., Talar-Williams C., Kerr G.S., Hallahan C.W., Fauci A.S. An analysis of forty-two Wegener's granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995;38:608—13.

30. Langford C.A., Fauci A.S., Talar-Williams C., Sneller M.C. Treatment of Wegener's granulomatosis with methotrexate and glucocorticoids: update on rate of relapse. Arthritis Rheum 1996;39 (Suppl):S211.

31. de Groot K., Reinhold-Keller E., Tatsis E., Paulsen J., Heller M., Nolle B., et al. Therapy for the maintenance of remission in sixty-five patients with generalized Wegener's granulomatosis. Methotrexate versus trimethoprim/sulfamethoxazole. Arthritis Rheum 1996;39:2052—61.

32. Sneller M.C. Wegener's granulomatosis [Clinical Conference]. JAMA 1995;273:1288—91.

33. Langford C.A., Sneller M.C., Hallahan C.W., Hoffman G.S., Kammerer W.A., Talar-Williams C., et al. Clinical features and therapeutic management of subglottic stenosis in patients with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1996;39:1754—60.

34. Frohnert P.P., Sheps S.G. Long-term follow-up study of periarteritis nodosa. Am J Med 1967;43:8—14.

35. Cohen R.D., Conn D.L., Ilstrup D.M. Clinical features, prognosis, and response to treatment in polyarteritis. Mayo Clin Proc 1980;55:146—55.

36. Guillevin L., Fain O., Lhote F., Jarrousse B., Le Thi Huong D., Bussel A., et al. Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective, randomized trial in 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35:208—15.

37. Leib E.S., Restivo C., Paulus H.E. Immunosuppressive and corticosteroid therapy of polyarteritis nodosa. Am J Med 1979; 67:941—7.

38. Guillevin L., Jarrousse B., Lok C., Lhote F., Jais J.P., Le Thi Huong Du D., et al. Long-term follow-up after treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71 patients. The Cooperative Study Group for Polyarteritis Nodosa. J Rheumatol 1991;18:567—74.

39. Guillevin L., Lhote F., Cohen P., Jarrousse B., Lortholary O., Genereau T., et al. Corticosteroids plus pulse cyclophosphamide and plasma exchanges versus corticosteroids plus pulse cyclophosphamide alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome patients with factors predicting poor prognosis. A prospective, randomized trial in sixty-two patients. Arthritis Rheum 1995;38:1638—45.

40. Fortin P.R., Larson M.G., Watters A.K., Yeadon C.A., Choquette D., Esdaile J.M. Prognostic factors in systemic necrotizing vasculitis of the polyarteritis nodosa group—a review of 45 cases. J Rheumatol 1995;22:78—84.

41. Guillevin L., Lhote F., Gayraud M., Cohen P., Jarrousse B., Lortholary O., et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996;75:17—28.

42. Guillevin L., Lhote F. Distinguishing polyarteritis nodosa from microscopic polyangiitis and implications for treatment. Curr Opin Rheumatol 1995;7:20—4.

43. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K., Bacon P.A., Churg J. Gross W.L., et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187—92.

44. Nachman P.H., Hogan S.L., Jennette J.C., Falk R.J. Treatment response and relapse in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996;7:33—9.

45. Calabrese L.H., Hoffman G.S, Guillevin L. Therapy of resistant systemic necrotizing vasculitis. Polyarteritis, Churg-Strauss syndrome, Wegener's granulomatosis, and hypersensitivity vasculitits group disorders. Rheum Dis Clin North Am 1995;21:41—57.

46. Fauci A.S., Katz P., Haynes B.F., Wolff S.M. Cyclophosphamide therapy of severe systemic necrotizing vasculitis. N Engl J Med 1979;301:235—8.

47. Hoffman G.S., Fauci A.S. Emerging concepts in the management of vasculitic diseases. Adv Intern Med 1994;39:277—303.

48. Lynch J.P. 3d., McCune W.J. Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disorders. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:395—420.

49. Goodman T.A., Polisson R.P. Methotrexate: adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:513—28.

50. Fraiser L.H., Kanekal S., Kehrer J.P. Cyclophosphamide toxicity. Characterising and avoiding the problem. Drugs 1991;42:781—95.

51. Dale D.C., Fauci A.S., Wolff S.M. Alternate-day prednisone. Leukocyte kinetics and susceptibility to infections. N Engl J Med 1974;291:1154—8.

52. Segal B.H., Sneller M.C. Infectious complications of immunosuppressive therapy in patients with rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am 1997;23:219—37.

53. Masur H. Prevention and treatment of pneumocystis pneumonia. N Engl J Med 1992;327:1853—60.

54. Hughes W.T., Rivera G.K., Schell M.J., Thornton D., Lott L. Successful intermittent chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis. N Engl J Med 1987;316:1627—32.

55. Ognibene F.P., Shelhamer J.H., Hoffman G.S., Kerr G.S., Reda D., Fauci A.S., et al. Pneumocystis carinii pneumonia: a major complication of immunosuppressive therapy in patients with Wegener's granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:795—9.

56. Ramsey-Goldman R., Schilling E. Immunosuppressive drug use during pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 1997;23:149—67.

57. Talar-Williams C., Hijazi Y.M., Walther M.M., Linehan W.M., Hallahan C.W., Lubensky I., et al. Cyclophosphamide-induced cystitis and bladder cancer in patients with Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1996;124:477—84.

58. Radis C.D. Kahl L.E., Baker G.L., Wasko M.C., Cash J.M., Gallatin A., et al. Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis. A 20-year follow-up study. Arthritis Rheum 1995;38:1120—7.

59. Boumpas D.T., Austin H.A. 3d., Vaughan E.M., Yarboro C.H., Klippel J.H., Balow J.E. Risk for sustained amenorrhea in patients with systemic lupus erythematosus receiving intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann Intern Med 1993;119:366—9.

60. Masala A., Faedda R., Alagna S., Satta A., Chiarelli G., Rovasio P.P., et al. Use of testosterone to prevent cyclophosphamide-induced azoospermia. Ann Intern Med 1997;126:292—5.

61. Rudd P., Fries J.F., Epstein W.V. Irreversible bone marrow failure with chlorambucil. J Rheumatol 1975;2:421—9.

62. Berk P.D., Goldberg J.D., Silverstein M.N., Weinfeld A., Donovan P.B., Ellis J.T., et al. Increased incidence of acute leukemia in polycythemia vera associated with chlorambucil therapy. N Engl J Med 1981;304:441—7.

63. Cannon G.W., Jackson C.G., Samuelson C.O. Jr., Ward J.R., Williams H.J., Clegg D.O. Chlorambucil therapy in rheumatoid arthritis: clinical experience in 28 patients and literature review. Semin Arthritis Rheum 1985;15:106—18.

64. Patapanian H., Graham S., Sambrook P.N., Browne C.D., Champion G.D., Cohen M.L., et al. The oncogenicity of chlorambucil in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1988;27:44—7.

65. Searles G., McKendry R.J. Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis: potential risk factors. Four case reports and a review of the literature. J Rheumatol 1987;14:1164—71.

66. Walker A.M., Funch D., Dreyer N.A., Totman K.G., Kremer J.M., Alarcon G.S., et al. Determinants of serious liver disease among patients receiving low-dose methotrexate for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1993;36:329—35.

67. Roenigk H.H. Jr., Auerbach R., Maibach H.I., Weinstein G.D. Methotrexate in psoriasis: revised guidelines. J Am Acad Dermatol 1988;19:145—56.

68. Kremer J.M., Alarcon G.S., Lightfoot R.W. Jr., Willkens R.F., Furst D.E., Williams H.J., et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994;37:316—28.

69. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H., Austin J.S., Veitch T.A., Lee J.Y., et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1994;121:833—41.

70. van de Rijn M., Cleary M.L., Variakojis D., Warnke R.A., Chang P.P., Kamel O.W. Epstein-Barr virus clonality in lymphomas occurring in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:638—42.

71. Singh G., Fries J.F., Spitz P., Williams C.A. Toxic effects of azathioprine in rheumatoid arthritis. A national post-marketing perspective. Arthritis Rheum 1989;32:837—43.

72. Knowles S.R., Gupta A.K., Shear N.H, Sauder D. Azathioprine hypersensitivity-like reactions—a case report and a review of the literature. Clin Exp Dermatol 1995;20:353—6.

73. Porter G.A., Bennett W.M., Shops S.G. Cyclosporine-associated hypertension. National High Blood Pressure Education Program. Arch Intern Med 1990;150:280—3.

74. Feutren G., Mihatsch M.J. Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine in Autoimmune Diseases. N Engl J Med 1992;326:1654—60.

75. Panayi G.S, Tugwell P. The use of cyclosporin A in rheumatoid arthritis: conclusions of an international review. Br J Rheumatol 1994;33:967—9.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"