К.М. Коули, М.Дж. Бэрри, К.Флеминг, А.Г. Малли
Раннее выявление рака предстательной железы. Часть I. Претестовая (исходная) вероятность рака предстательной железы и информативность различных методов его диагностики

Translated, with permission of the American College of Physicians, from: C.M. Coley, M.J. Barry, C. Fleming, A.G. Mulley. Clinical guideline: Part I. Early Detection of Prostate Cancer. Part I: Prior Probability and Effectiveness of Tests. Ann Intern Med 1997;126:394—406.

Цель

Установить распространенность клинически значимого рака предстательной железы; оценить информативность пальцевого ректального исследования и определения уровня простат-специфического антигена (ПСА) как методов ранней диагностики рака предстательной железы.

Источники информации

База данных MEDLINE (1966—1995 гг.), обзоры, библиогра фические списки в статьях по соответствующей тематике, личные подборки статей, рефераты.

Отбор исследований

Для анализа информативности методов отбирали статьи о проспективных когортных исследованиях, посвященных ранней диагностике рака предстательной железы, если в них не было очевидных систематических ошибок при отборе больных.

Выбор данных

При оценке отношения правдоподобия положительных и отрицательных результатов пальцевого ректального исследования и определения уровня ПСА использовали те исследования, в которых указывалось распределение участников по возрастным группам.

Основные результаты

Если при пальцевом ректальном исследовании выявляются отклонения от нормы, шанс наличия крупной интракапсулярной опухоли возрастает в 2 раза, а экстракапсулярной — в 3—9 раз. Если уровень ПСА превышает 4 нг/мл, то шанс наличия интракапсулярной опухоли увеличивается в 3 раза, а экстракапсулярной — в 3—5 раз. В ряде исследований после выявления каких-либо отклонений с помощью одного из двух вышеупомянутых методов проводили биопсию предстательной железы; показано, что предположительный диагноз рака предстательной железы был поставлен в 18—26% случаев, примерно в 4% случаев он был подтвержден при биопсии; прогностическая ценность положительных результатов при комбинированном использовании этих двух методов составляла 15—21%. Вероятность наличия рака предстательной железы не повышена у мужчин с симптомами поражения нижних отделов мочевыводящих путей, характерными для доброкачественной гиперплазии предстательной железы; специфичность метода определения уровня ПСА в таких случаях значительно ниже.

Выводы

Более крупные опухоли предстательной железы чаще встречаются у пожилых мужчин. Методы, используемые для ранней диагностики рака предстательной железы, недостаточно специфичны, что довольно часто заставляет прибегать к биопсии. Установлена прогностическая ценность положительных результатов при комбинированном применении пальцевого ректального исследования и определения уровня ПСА, но прогностическая ценность отрицательных результатов этих методов менее ясна. Наиболее чувствительный неинвазивный метод диагностики рака предстательной железы — определение уровня ПСА. Однако пальцевое ректальное исследование позволяет выявлять рак в тех случаях, когда определение уровня ПСА оказывается неинформативным.

По предварительным оценкам, в США в 1996 г. будет диагностировано примерно 317 000 новых случаев рака предстательной железы, а 41 400 больных умрут от него [1]. Риск развития клинически проявляющегося рака предстательной железы в течение жизни у американских мужчин составляет приблизительно 10%; от него умирают около 3% мужчин [2, 3]. Как правило, симптомы рака предстательной железы появляются на поздней стадии, для которой характерно прорастание капсулы и окружающих тканей; на этой стадии рак уже неизлечим [4, 5].

При диагностике рака предстательной железы на ранней стадии выживаемость больных значительно выше [4, 6]. Использование пальцевого ректального исследования и определения уровня ПСА для скринингового обследования мужчин без симптомов заболевания или с симптомами, характерными для доброкачественной гиперплазии предстательной железы, позволяет диагностировать рак гораздо раньше, при этом чаще выявляются интракапсулярные формы рака. Такой “сдвиг стадий” служит важным аргументом в пользу применения методов ранней диагностики рака предстательной железы [7—9].

Некоторые эксперты считают этот “сдвиг стадий” неприемлемым основанием для проведения скрининговых исследований из-за двух типичных систематических ошибок [10]. Одна из них возникает, когда кажущееся увеличение продолжительности жизни после установления диагноза на самом деле обусловлено более ранней диагностикой. Вторая возникает в тех случаях, когда при скрининге выявляется большее число медленно прогрессирующих опухолей с лучшим прогнозом. Обе эти ошибки могут стать причиной кажущегося увеличения продолжительности жизни, даже если скрининг на самом деле неэффективен [11, 12]. Наиболее часто они вводят в заблуждение в случаях, когда изучаемое заболевание у многих больных в течение длительного времени не диагностировано, но в принципе распознаваемо, и характеризуется разнообразием клинических проявлений. По-видимому, к таким случаям относится и рак предстательной железы [7, 12, 13].

Лишь в очень редких случаях рак предстательной железы, который был выявлен в результате определения уровня ПСА у больных, прооперированных затем по его поводу, был расценен как клинически незначимый [14, 15]. Однако даже при наличии выраженных гистологических признаков рак предстательной железы не обязательно приводит к ранней смерти или снижению качества жизни, особенно у пожилых мужчин с сопутствующими заболевания ми, которые могут стать причиной смерти. Соотношение общей заболеваемости, возрастающей в связи с ранней диагностикой, и смертности, которая остается относительно стабильной, позволяет предположить, что в большинстве случаев рак предстательной железы, выявляемый современными методами, не приводит к смертельному исходу.

Более того, при интенсивном лечении рака предстательной железы сразу же возникает значительный риск заболеваемости и небольшой, но вполне определенный риск смерти, тогда как предполагаемая польза может проявиться только через какое-то время [16—18]. В обзоре, посвященном результатам наблюдательных исследований, показано, что на ранних стадиях рака предстательной железы выжидательная тактика обеспечивает 10-летнюю выживаемость более чем в 80% случаев [19]. Ни одно из опубликованных контролируемых испытаний не доказало, что радикальная простатэктомия или лучевая терапия снижают смертность при интракапсулярном раке предстательной железы. Анализы принятия клинических решений вызвали сомнения в пользе ранней диагностики и интенсивного лечения [20, 21]. Ведутся споры и о том, в каких случаях рак предстательной железы требует интенсивного лечения [22—24].

Решению некоторых спорных вопросов выявления рака предстательной железы с помощью скрининговых обследований посвящены рандомизированные исследования, проводимые в настоящее время в США и Европе [25—28]. Однако результаты этих исследований появятся лишь лет через 10. Пока же врачи и больные получают противоречивые советы. Тот, кто еще до получения прямых доказательств склонен полагать, что польза скрининга перевешивает риск, считает его проведение целесообразным [29—32]. Американское онкологическое общество рекомендовало ежегодно проводить пальцевое ректальное исследование и определять уровень ПСА у всех мужчин начиная с 50 лет (а в группе высокого риска — с 40 лет) [33]. Напротив, Специальная группа профилактической медицины США [34] и Канадская специальная группа по организации периодических профилактических обследований [35] считают имеющиеся доказательства недостаточными, чтобы рекомендовать широкое применение такого обследования.

Эти противоречивые рекомендации отражают скорее разный уровень доказательности, требуемый для выработки положительных рекомендаций, а не разную интерпретацию результатов проведенных исследований [36—40]. Ниже представлены полный обзор и обобщение данных, связанных со скрининговым выявлением рака предстательной железы, что может помочь при принятии клинического решения. Все материалы подразделяются на две части. В первой части содержатся сведения об эпидемиологии рака предстательной железы, особенностях его течения и клинических проявлений, поскольку все это помогает определить конкретную цель скрининга. В этой части приведен также анализ информативности методов, используемых в настоящее время для выявления рака предстательной железы. Во вторую часть включены дополнительные обзоры, касающиеся естественного течения заболевания и его исходов при использовании различных методов лечения; приведена оценка пользы, риска и стоимости скрининговых методов, применяемых для выявления рака предстательной железы у мужчин различного возраста. Будут также опубликованы   Американской коллегии врачей по данному вопросу.

Обзор литературы

Обзор литературы начинали с систематизированного поиска статей за 1966—1995 гг. в базе данных MEDLINE. Методы и детальные результаты этого структурированного обзора были опубликованы ранее [41].

Определение распространенности рака предстательной железы в разных возрастных группах

Чтобы оценить значение ранней диагностики рака предстательной железы (рассчитывая отношения правдоподобия положительных и отрицательных результатов различных тестов и анализируя соотношение их стоимости и эффективности), необходимо знать о распространенности в разных возрастных группах нераспознанного рака, который в отсутствие лечения может привести к ухудшению состояния и смерти, но пока еще излечим; выявление именно этой формы рака и должно быть истинной целью скрининга. Сначала для оценки распространенности недиагностированного рака предстательной железы были проанализированы данные, полученные в 8 сериях вскрытий с распределением умерших по возрастным группам [42—49]. Эти исследования были проспективными; умершие включались в них последовательно без специального отбора; изучались серийные срезы всей железы; случаи, когда предположительный диагноз рака предстательной железы был поставлен еще при жизни, исключались. Затем, воспользовавшись результатами уникального морфометрического и гистологического анализа J.E. McNeal et al. [50], мы попытались определить распространенность в разных возрастных группах трех категорий опухолей: интракапсулярных опухолей <0,5 см³, интракапсулярных опухолей >0,5 см³ и экстракапсулярных опухолей >0,5 см³. Хотя любое определение клинической значимости рака предстательной железы или возможности его лечения можно считать достаточно произвольным (учитывая ограниченность первичных данных), целью скрининговых исследований должно быть выявление прежде всего интракапсулярных опухолей объемом >0,5 см³ [2, 14, 23].

Таблица 1.Причины исключения статей, посвященных методам ранней диагностики рака предстательной железы, из первичного обзора*

Примечание. * — за списком исключенных статей можно обращаться по адресу: Dr. Coley, Harvard University Health Services, 75 Mount Auburn Street, Cambridge, MA 02138, USA. ** — статья могла быть исключена по нескольким причинам.

Информативность методов, используемых для ранней диагностики рака предстательной железы

Поиск статей, посвященных ранней диагностике рака предстательной железы, проводили по ключевым словам: опухоли предстательной железы, скрининговые обследования по выявлению опухолей, диагностика, чувствительность и специфичность, прогностическая ценность, оценочные исследования. Когда речь шла о пальцевом ректальном исследовании, дополнительно использовали следующие ключевые слова: пальпация, физикальное обследование, прямая кишка; если искали публикации об определении уровня ПСА, дополнительными ключевыми словами были: простат-специфический антиген, биологические маркеры опухолей, кровь. Так же проводили поиск статей, посвященных трансректальному ультразвуковому исследованию (УЗИ) и трансректальной пункционной биопсии (ПБ) предстательной железы. Публикации о результатах обследования менее чем 30 больных в анализ не включали. Поскольку число проспективных популяционных исследований было ограниченным, в обзор включали также исследования, в которых принимали участие добровольцы.

Причины последующего исключения 154 статей перечислены в табл. 1; в этих работах были обнаружены различные систематические ошибки отбора [10, 51]. Ни одной публикации о рандомизированных контролируемых испытаниях скрининговых методов найти не удалось. В обзор были включены несколько исследований случай—контроль [7, 52, 53].

Ни в одном из найденных исследований, в которых для выявления рака проводилось пальцевое ректальное исследование или определение уровня ПСА, адекватные диагностические стандарты не использовались применительно ко всем больным. Чтобы оценить информативность пальцевого ректального исследования или определения уровня ПСА, мы включили в обзор те публикации, где при обследовании больных, направляемых в специализирован ные медицинские центры, обязательно использова лись диагностические стандарты (например, трансректальная ПБ предстательной железы) [54—60]. Кроме того, мы использовали результаты исследований, в которых у мужчин с впервые диагностированным клинически локализованным раком предстательной железы, первоначально не выявленным при определении уровня ПСА, в дальнейшем проводилось гистологическое определение стадии рака [61—69]. Хотя эти исследования могут содержать систематические ошибки, с их помощью легче всего получить прямую информацию о чувствительности метода [11, 51].

Расчет отношения правдоподобия результатов для методов ранней диагностики рака

Поскольку имеющихся данных недостаточно для расчета истинной чувствительности и специфичности пальцевого ректального исследования и определения уровня ПСА, оценивалось отношение правдоподобия положительных результатов этих исследований (ОП+ = чувствительность / [1 - специфичность]). Для этих расчетов отбирали только те работы, в которых указанные методы использовались для первичного скрининга и были приведены значения прогностической ценности положительного результата теста для различных возрастных групп изучаемой популяции [8, 9, 70—72]. Затем значения прогностической ценности были преобразованы в значения послетестового шанса наличия рака предстательной железы (шанс = вероятность / [1 - вероятность]); при этом предполагалось, что результаты использования двух оцениваемых методов полностью совпадали с результатами биопсии [10]. Претестовый шанс наличия рака рассчитывали по данным исследований, проведенных на аутопсийном материале, в которых оценивалась распространенность рака в разных возрастных группах. Для оценки отношения правдоподобия положительных результатов любого из методов значения послетестового шанса наличия рака предстательной железы делили на значения претестового шанса его наличия.

Таблица 2. Распространенность рака предстательной железы в разных возрастных группах

Примечание. * — средневзвешенное значение для мужчин >50 лет составило 30% (547 из 1811). Данные для каждой возрастной группы были получены в 8 последовательных сериях вскрытий с распределением умерших по возрастным группам; исследования проводились без специального отбора; случаи, когда предположительный диагноз рака предстательной железы был поставлен при жизни на основании клинических проявлений, исключались. Семь серийных исследований были проведены в больницах США [42—46, 48, 49], а одно [47] — в Швеции. Во всех случаях изучали послойные срезы всей железы.
** — расчеты для каждой колонки, учитывающей объем предстательной железы и соотношение опухоли с капсулой железы, производили при сопоставлении результатов уникального морфометрического исследования J.E. McNeal et al. [50] с данными о распространенности рака предстательной железы в разных возрастных группах. Хотя в исследовании J.E. McNeal et al. опухоли <0,5 см³ у мужчин <70 лет обнаруживались чаще, чем у мужчин і70 лет (68 и 56% соотв.), мы допускаем, что для всех возрастов доля этих опухолей составляет в среднем 60%. Подразделяя опухоли >0,5 см³ на интра- и экстракапсулярные, экстракапсулярными мы считали опухоли, прорастающие в окружающие железу ткани, хотя в половине случаев при опухолях такого объема прорастание капсулы выражено меньше. Результаты исследования J.E. McNeal et al. и других авторов [86, 87] позволяют предположить, что при опухолях >0,5 см³ процент экстракапсулярных новообразований возрастает у мужчин >70 лет, однако из-за достаточно широкого диапазона доверительных интервалов мы использовали единую 27% вероятность таких опухолей для всех возрастов. Иногда при проведении цистопростатэктомии по поводу рака мочевого пузыря случайно обнаруживают рак предстательной железы [86, 87], при изучении этих случаев показано, что только в 20% объем нераспознанных опухолей предстательной железы превышает 0,5 см³.
^# — интракапсулярная опухоль. Установленная средневзвешенная распространенность гистологически локализованных опухолей >0,5 см³ для мужчин >50 лет составляет 8,8%.
^## — экстракапсулярная опухоль. Установленная средневзвешенная распространенность нераспознанных экстракапсуляр ных опухолей >0,5 см³ для мужчин >50 лет составляет 3,2%.

Основные результаты

Эпидемиология рака предстательной железы

Частота выявления рака предстательной железы в США резко возросла с 1985 г. [1, 73]. Этот рост, как и тенденция к распознаванию рака на более ранних стадиях [6, 74], обусловлены рядом факторов, в том числе более широким использованием определения уровня ПСА в качестве диагностического теста [31, 32]. Благоприятный “сдвиг стадий” сопровождался небольшим повышением смертности от рака предстательной железы в некоторых возрастных группах [75].

Факторы риска

Факторы риска развития рака предстательной железы были недавно вновь проанализированы [76, 77]. Наиболее значимым фактором риска остается возраст. В зависимости от числа ближайших родственников, больных раком предстательной железы, отягощенный семейный анамнез может повышать риск этого заболевания в 2—5 раз [78, 79]. Заболеваемость среди афроамериканцев в 1,6 раза выше, чем среди представителей белой расы [75, 80]. Вопрос о том, увеличивает ли вазэктомия риск развития рака в будущем, остается спорным [81—84]. Риск рака предстательной железы может также повышаться при употреблении пищи с высоким содержанием жиров [76, 85].

Распространенность заболевания в разных возрастных группах

В табл. 2 приведена оценка распространенности раковых опухолей различного объема с учетом возраста больных и локализации рака (не выходящего за пределы капсулы предстательной железы или прорастающего ее). С помощью этих данных можно рассчитать отношение правдоподобия результатов для пальцевого ректального исследования и определения уровня ПСА, а также определить соотношение стоимости и эффективности методов ранней диагностики рака в разных возрастных группах.

Патоморфологические аспекты ранней диагностики

Несоответствие между достаточно большой (~30%) распространенностью гистологически подтвержденного рака предстательной железы у мужчин старше 50 лет и относительно невысоким (3%) риском смерти от него на протяжении всей жизни свидетельствует о том, насколько трудно отличить рак, который должен привести к появлению клинических симптомов и смерти, от рака, при котором это никогда не случится [5, 11, 77]. В основном из-за этого и ведутся споры о том, насколько оправданы усилия, направленные на раннюю диагностику рака.

Чаще всего для определения гистологической стадии рака предстательной железы используют шкалу Глисона, в соответствии с которой каждый из двух участков изучаемого образца с преобладающей патологией оценивается в баллах (от 1 до 5); таким образом, суммарная оценка по этой шкале может составлять от 2 до 10 баллов [88]. При суммарной оценке от 2 до 4 баллов опухоль расценивается как высокодифференцированная, от 5 до 7 баллов — как умеренно дифференцированная, от 8 до 10 баллов — как низкодифференцированная. Для клинической классификации опухолей по стадиям в настоящее время используют в основном две системы — Уитмора—Джеветта и TNM [89].

Стадия опухоли, определяемая при гистологическом исследовании, — наиболее значимый прогностический фактор [2, 90]. Однако в 30% случаев стадия, установленная при исследовании пункционного биоптата, отличается от стадии, установленной во время хирургической операции [91—93]. Опухоли >0,5 см³ (что характерно почти для 20% случаев рака предстательной железы, обнаруживаемого при вскрытии) многие эксперты расценивают как клинически значимые, однако остается неясным, можно ли считать объем опухоли (с учетом стадии рака) независимым прогностическим критерием выживаемости [87, 94]. За редкими исключениями [15] прорастание капсулы предстательной железы наблюдается при опухолях >0,5 см³ [50, 90, 95]. Результаты недавно проведенных исследований позволяют предположить, что возраст больного нельзя считать независимым прогностическим фактором [19, 96], но данные более ранних исследований указывают, что это возможно [97, 98]. Неясно также, можно ли рассматривать наличие недиплоидного набора хромосом в опухолевых клетках как независимый фактор, ухудшающий прогноз заболевания, хотя такие опухоли, как правило, обладают и другими неблагоприятными особенностями [99—101]. Если допустить, что содержание ПСА возрастает вдвое примерно за 4 года (т.е. период удвоения числа опухолевых клеток равен 4 годам), то выявление опухолей объемом <0,5 см³ в большинстве случаев мало влияет на среднюю продолжительность жизни [90].

Пальцевое ректальное исследование

Несмотря на то что пальцевое ректальное исследование долго считалось важной частью всестороннего физикального обследования больного, не было доказано, что его обязательное применение уменьшает шансы больного умереть от рака предстательной железы или улучшает качество его жизни. При проведении одного скринингового обследования мужчин 50 лет и старше примерно в 2—3% случаев выявляется уплотнение предстательной железы, ее выраженная асимметрия или узловатость. Такие находки повышают шанс наличия клинически значимой (>0,5 см³) интракапсулярной опухоли предстательной железы в 2 раза, а экстракапсулярной — в 3—9 раз.

Мы пришли к таким выводам, применив следующий метод. Были проанализированы 25 статей, которые отвечали нашим критериям отбора исследований по оценке информативности первичного пальцевого ректального исследования в учреждениях первичной медицинской помощи [41]. При этом не выявлено контролируемых испытаний, в которых было бы доказано, что однократное или повторное пальцевое ректальное исследование снижает уровень заболеваемости или смертности, связанных с раком предстательной железы. Если использовать менее строгие критерии трактовки патологических результатов исследования и придерживаться тактики интенсивного наблюдения с повторными биопсиями, положительная прогностическая ценность пальцевого ректального исследования может составить 15%, а общая частота выявления рака — 2%; при этом примерно в 70% случаев выявляемый рак может быть интракапсулярным [9]. Поскольку в статьях о популяционных исследованиях такие данные отсутству ют, остается неясным, можно ли получить подобные результаты в учреждениях первичной медицинской помощи, где частота выявления рака, не выходящего за пределы предстательной железы, может быть значительно ниже. Более того, вполне вероятно, что сомнительные результаты более редких исследований будут достаточно веским основанием для того, чтобы рекомендовать больному проведение полипозиционной трансректальной ПБ предстательной железы.

Результаты немногих работ, в которых оценивалась надежность метода пальцевого ректального исследования, показали его плохую воспроизводимость [102, 103]. Чувствительность пальцевого ректального исследования выше, если рак расположен в периферических зонах железы (т.е. ближе к пальцу исследователя), а не в более глубоких и центральных зонах. Однако недавно в когорте больных с раком предстательной железы, выявленном при определении уровня ПСА, гистологическое исследование показало, что в половине случаев опухоль располагалась в периферических зонах железы, прилегающих к капсуле, хотя результаты пальцевого ректального исследования были отрицательными [15].

Поскольку легче пропальпировать относительно крупные опухоли, распространено мнение, что при пальцевом ректальном исследовании вероятность обнаружения мелких опухолей низка. Однако эта вероятность возрастает, если при сомнительных результатах пальцевого ректального исследования проводить полипозиционную биопсию всей предстательной железы, а не только пальпируемого участка [104].

Работа G.S. Gerber et al. [13] относится к тем редким исследованиям, в которых оценивались отдаленные исходы рака предстательной железы. Авторы обнаружили, что более благоприятный “сдвиг стадий” наблюдается в тех случаях, когда рак был выявлен только после проведения нескольких пальцевых ректальных исследований, а не при первом же исследовании. Тем не менее различий в выживаемости между этими группами не было [72, 105], что позволяет предположить наличие одной из типичных систематических ошибок, связанных с выявлением большего числа медленно прогрессирую щих опухолей с лучшим прогнозом [10].

В 25 проанализированных нами исследованиях часто встречались явные систематические ошибки при отборе обследуемых. Однако в двух скандинавских популяционных исследованиях [106, 107], менее всего подверженных подобным ошибкам, положительная прогностическая ценность пальцевого ректального исследования составила 22 и 29%. В отличие от недавно опубликованного крупномасштабного американского исследования с участием добровольцев [9] в одном из скандинавских исследований [106] показано, что после гистологического определения стадии выявленного рака предстательной железы опухоль оказалась интракапсулярной менее чем в одной трети случаев, хотя до операции интракапсулярными считали более 90% опухолей. При повторном скрининге доля клинически локализован ных форм рака, выявленных в данной когорте, снизилась фактически до 71% [108].

Таблица 3. Отношения правдоподобия результатов пальцевого ректального исследования*

Примечание. * — для расчетов использовали результаты 2 работ [9, 72], в которых данные были распределены по возрастным группам и можно было оценить послетестовый шанс наличия различных опухолей предстательной железы (<0,5 см³; интракапсулярных >0,5 см³; экстракапсулярных >0,5 см³). При расчете учитывали результаты обследования всех мужчин начиная с 50 лет. Приводимые значения отражают вероятность того, что результаты пальцевого ректального исследования могут изменить шанс наличия рака предстательной железы.
** — асимметрия, уплотнение, узловатость железы.
^# — хотя у 125 из 2131 мужчин 45—80 лет при первичном пальцевом ректальном исследовании были выявлены изменения железы и проведена биопсия под контролем пальца, число мужчин 45—50 лет, у которых при пальцевом ректальном исследовании выявлены отклонения от нормы, не указано, так как в данной возрастной подгруппе рак не был обнаружен [72]. Расчеты производились по результатам обследования 1894 мужчин в возрасте 50 лет (при скрининге, проведенном в первый год, был выявлен 31 случай рака предстательной железы). При этом полипозиционная биопсия предстательной железы не проводилась; данные о распределении опухолей по объему не представлены. Все опухоли относились к клинической стадии Т₂ (В) и выше; логично предположить, что объем любой из них был не меньше 0,5 см³.
^## — больным с патологическими результатами пальцевого ректального исследования, кроме биопсии предстательной железы под контролем пальца, проводили полипозиционную биопсию и трансректальную биопсию под ультразвуковым контролем. Распределение опухолей по объему не представлено. В 8% случаев интракапсулярные высокодифференцированные опухоли занимали только один квадрант железы; их объем не всегда был <0,5 см³. Используя данные J.E. Oesterling [109] о 208 опухолях Т_1с, мы допускали, что 11% всех выявленных опухолей были <0,5 см³. Среди опухолей Т_1с на долю опухолей такого объема приходится 26% [15]. Хотя в исследовании J.P. Richie et al. [9] лишь 70% больных с патологическими результатами пальцевого ректального исследования согласились на биопсию и только в 63% случаев стадия раковых опухолей была подтверждена при хирургическом вмешательстве, рассчитанные нами значения послетестового шанса наличия рака и отношения правдоподобия результатов пальцевого ректального исследова ния позволяют предположить, что результаты этого метода хорошо согласуются с данными биопсии, и что у мужчин, которым не проводилась радикальная простатэктомия, доля интракапсулярных форм рака аналогична.

Только в двух исследованиях с привлечением добровольцев [9, 72] получено достаточное количество данных для разных возрастных групп, что позволило оценить информативность пальцевого ректального исследования при выявлении интра- и экстракапсу лярного рака предстательной железы. Положительная прогностическая ценность пальцевого ректального исследования в этих исследованиях составила соответственно 15% [9] и 26% [72]. В исследовании J.P. Richie et al. [9] положительная прогностическая ценность варьировала от 11% для мужчин 50—59 лет до 17% для мужчин 70—79 лет. Частота выявления рака предстательной железы составила 2,2% [9] и 1,5% [72], доля интракапсулярных форм рака, подтвержденных при хирургическом вмешательстве, — 70% [9] и 50% [72]. Эти данные позволяют считать, что при сомнительных результатах пальцевого ректального исследования шанс наличия интракапсулярной опухоли >0,5 см³ повышается в 1,5—2 раза, а экстракапсулярной — в 2,7—8,6 раз (табл. 3).

В одном исследовании случай—контроль [52] показано, что частота предшествующего выполнения пальцевого ректального исследования у мужчин с метастазирующим раком предстательной железы была не ниже, чем в контрольной группе (относительный риск составил 0,9 при 95% доверительном интервале от 0,5 до 1,7). На основе имеющихся непрямых доказательств были предложены три модели принятия клинического решения, по-разному оценивающие повышение выживаемости [21, 110, 111].

Простат-специфический антиген

До сих пор не доказано, что при широком применении определение уровня ПСА снижает смертность от рака предстательной железы или улучшает качество жизни, определяемое состоянием здоровья. Определение уровня ПСА — наиболее чувствительный неинвазивный метод ранней диагностики рака предстательной железы; он позволяет также выявлять быстро прогрессирующий рак на более ранних стадиях [7]. Верхней границей нормы считается уровень ПСА, равный 4 нг/мл. Если у мужчины 50 лет и старше уровень ПСА превышает 4 нг/мл, то шанс наличия интракапсулярной опухоли >0,5 см³ возрастает примерно в 3 раза, а экстракапсулярной — в 3—5 раз.

Выявление рака предстательной железы с помощью данного метода основано на том, что ткань злокачественной опухоли вырабатывает больше ПСА, чем здоровая или доброкачественно гиперплазированная ткань; кроме того, раковая опухоль может разрушать гематопростатический барьер [112—114]. Исследование, проведенное на аутопсийном материале [115], показало, что уровень ПСА обязательно повышается только в тех случаях, когда объем опухоли превышает 1,0 см³. Низкодифференцированные опухоли вырабатывают меньше ПСА на единицу объема [61, 62]. Уровень ПСА может быть повышенным в течение нескольких недель после острого простатита, острой задержки мочи, трансректальной пункционной биопсии или хирургического вмешательства на предстательной железе [116, 117]. Клинически значимого повышения уровня ПСА после обычного пальцевого ректального исследования не отмечено ни в одном из исследований [118, 119].

В клинической практике для определения уровня ПСА можно применять несколько методов [120—124]. Теоретические соображения о целесообразно сти их калибровки из-за некоторых различий в определении свободного и связанного ПСА с клинической точки зрения представляются малозначимы ми [125—128]. При использовании большинства методов уровень ПСА выше 4 нг/мл считается отклонением от нормы.

Однако уровень ПСА обычно повышается с возрастом. Более 90% этого повышения обусловлено возрастным увеличением объема железы [129—131]. В связи с этим были предложены возрастные диапазоны уровня ПСА [129, 131, 132]. При их использовании для метода характерны более низкая специфичность, но более высокая чувствительность у молодых мужчин, и более низкая чувствительность, но более высокая специфичность у пожилых; такой подход к оценке уровня ПСА принят далеко не всеми [133, 134].

Мы проанализировали 15 проспективных исследований, где либо проводилась оценка информативности определения уровня ПСА как первичного метода ранней диагностики рака предстательной железы в общей популяции, либо обследовались больные, которым скрининг был проведен раньше [41]. Были проанализированы также результаты трех недавно проведенных исследований, посвященных эффективности периодического определения уровня ПСА [8, 133, 135—137]. Ни одно из проспективных контролируемых исследований не позволило определить, снижает ли широкое применение этого метода уровень заболеваемости и смертности. Хотя данных для сравнения информативности пальцевого ректального исследования, определения уровня ПСА и диагностического стандарта оказалось недостаточно, имеющиеся непрямые доказательства позволяют предположить, что определение уровня ПСА характеризуется большей чувствительностью, но более низкой специфичностью, чем пальцевое ректальное исследование [9].

Во всех четырех исследованиях с участием добровольцев положительная прогностическая ценность определения уровня ПСА не противоречила результатам пальцевого ректального исследования или трансректального УЗИ [9, 71, 138—140]. К сожалению, в двух популяционных исследованиях [107, 141] главными показаниями для проведения биопсии были отклонения, выявленные при пальцевом ректальном исследовании или трансректальном УЗИ, а не уровень ПСА. При проведении обследований в рамках Национального проекта Американского онкологического общества по выявлению рака предстательной железы (ACS-NPCDP) [113, 142, 143] показания к биопсии также определялись исключительно результатами пальцевого ректального исследования и трансректального УЗИ. В четырех исследованиях с участием добровольцев положительная прогностическая ценность определения уровня ПСА варьировала от 17 до 28%. При уровне ПСА от 4 до 10 нг/мл она составляла 21%, а при уровне >10 нг/мл возрастала до 42—64%. Величина этого показателя, по-видимому, не зависит от возраста; это позволяет предположить, что повышение заболеваемости раком у пожилых мужчин уравновешивается снижением специфичности метода [9]. Средневзвешенная частота выявления рака предстательной железы на основе определения уровня ПСА, по данным этих исследований, составляла 3,2%. В двух из этих исследований стадию рака уточняли во время хирургического вмешательства; в 56—66% случаев опухоль была интракапсулярной [9, 71]. Ни в одном из 15 исследований, включенных нами в первичный анализ, не были представлены данные об отдаленных исходах.

J.H. Gann et al. [7] оценивали чувствительность и специфичность определения уровня ПСА в популяции, где специальный отбор не проводился, используя в качестве достаточно приемлемого диагностического стандарта длительное наблюдение за всеми участниками. Чувствительность исходного определения уровня ПСА составила 73% для всех случаев рака предстательной железы, диагностированного в течение 4 лет, и 87% для быстро прогрессирующего рака. Специфичность определения уровня ПСА равнялась примерно 91% (при среднем возрасте обследуемых 63 года). Чувствительность исходного определения уровня ПСА составила 46% для всех случаев рака предстательной железы, диагностированного в течение 10 лет, и 56% для быстро прогрессирующего рака. Хотя полученные результаты позволяют предположить, что определение повышенного уровня ПСА могло бы позволить выявлять быстро прогрессирую щий рак и начать его хирургическое лечение на 5,4 года раньше, они не доказывают, что своевременное определение уровня ПСА у таких больных снизит уровень смертности от рака предстательной железы. Один из выводов, которые можно сделать на основании данных, полученных J.H. Gann et al. [7], состоит в том, что определение уровня ПСА гораздо более информативно для диагностики рака на поздних стадиях, чем для диагностики его интракапсулярных форм — более подходящей “мишени” для скрининга. Для подгруппы больных с медленно прогрессирующим раком чувствительность этого метода составляла всего 37%, если опухоль была диагностирована в течение 10-летнего периода наблюдения, и 53% при выявлении опухоли в течение 4 лет.

P. Guinan et al. [57] обследовали 280 мужчин, госпитализированных в урологическое отделение, при этом в качестве диагностического стандарта использовалась трансректальная ПБ предстательной железы. Частота выявления рака с помощью определения уровня ПСА составила 28%; однако уровень ПСА превышал 4 нг/мл только в 75% выявленных случаев; специфичность метода также равнялась 75% [57]. Чувствительность метода была такой же в исследованиях, где уровень ПСА определяли перед проведением радикальной простатэктомии. При таком подходе чувствительность метода может быть завышенной, так как уровень ПСА определялся в выборке с исходно высоким риском наличия рака (системати ческая ошибка, связанная с отбором) [51]. Однако в семи исследованиях при сопоставлении уровня ПСА с результатами гистологического исследования раковых опухолей во время хирургического вмешатель ства показано, что у 30—55% мужчин с интракапсулярным раком уровень ПСА был ниже 4 нг/мл [61—63, 65—67, 69, 144].

В четырех исследованиях с участием доброволь цев результаты были распределены по возрастным группам, что позволило рассчитать отношения правдоподобия для нескольких интервалов уровня ПСА (табл. 4). При уровне ПСА от 4,1 до 10 нг/мл шанс наличия интракапсулярной опухоли >0,5 см³ возрастает в 1,5—3 раза, а при уровне выше 10 нг/мл шанс наличия экстракапсулярной опухоли очень высок.

Таблица 4. Отношения правдоподобия результатов определения уровня ПСА*

Примечание. * — приводимые значения отражают вероятность того, что результаты теста могут изменить шанс наличия рака предстательной железы. Уровень ПСА определяли с помощью набора Hybritech Tandem (Hybritech, Inc., San Diego, California). Ни в одном из этих исследований не приведены данные о распределении опухолей по объему. На основании результатов исследования J.E. Oesterling et al. [109] мы предположили, что 11% выявленных опухолей были <0,5 см³. Для расчета послетестового шанса наличия интракапсулярных опухолей >0,5 см³ из общего числа интракапсулярных опухолей вычитали 11% от всех случаев рака, выявленных при определении уровня ПСА. Значения послетестового шанса наличия интракапсулярных опухолей >0,5 см³ соответствуют “оптимальным случаям”, при которых предполагается полное соответствие результатов определения уровня ПСА данным биопсии предстательной железы, а процент этих опухолей одинаков у оперированных и неоперированных больных.
** — при расчете отношения правдоподобия для обобщенных результатов этих двух исследований, возможно, недооценены дифференциальные возможности определения уровня ПСА, так как при уровне ПСА >4 нг/мл биопсию проводили только больным с патологическими результатами пальцевого ректального исследования или трансректального УЗИ.
# —проводились как пальцевое ректальное исследование, так и определение уровня ПСА; все данные представлены таким образом, что позволяют рассчитать отношение правдоподобия только для результатов определения уровня ПСА. Однако рассчитать отдельно претестовый и послетестовый шанс наличия рака при уровне ПСА от 4,1 до 9,9 нг/мл или >10 нг/мл нельзя.
## — протокол проведения этого крупномасштабного исследования аналогичен протоколу более раннего исследования [70]. При расчете отношения правдоподобия использовали только результаты первичного скринингового обследования 9629 добровольцев.
^ — несоответствие между этим значением и соответствующим значением (0,4), полученным при обобщении данных более ранних исследований [70, 71], объясняется различной вероятностью (32 и 5% соотв.) обнаружения интракапсулярных опухолей > 0,5 см³ при уровне ПСА > 10 нг/мл.

Значительно меньше исследований посвящено повторным определениям уровня ПСА. Частота выявления рака предстательной железы и положитель ная прогностическая ценность метода существенно снижаются на втором году [8, 135, 136]. Результаты двух исследований [8, 135] позволяют предположить, что повторные определения уровня ПСА повышают вероятность выявления экстракапсулярных опухолей. Однако в одном из исследований [137] установлено, что при повторных скрининговых обследованиях величина дальнейшего “сдвига стадий” не намного больше, чем при первичном скрининге (74 и 60% соответственно).

Чтобы повысить специфичность определения уровня ПСА при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, были предложены не только возрастные диапазоны уровня ПСА, но и другие модификации его измерения; специфичность метода при этом заболевании может составлять всего 50—79% [61, 66, 109, 112, 144]. Повышение специфичности метода с сохранением его вполне достаточной чувствительности могло бы существенно уменьшить число ненужных биопсий предстательной железы, проводимых на основании ложноположительных результатов определения уровня ПСА при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Однако в отсутствие убедительных доказательств эффективности современных методов лечения клинически локализованного рака предстательной железы повышение точности определения ПСА нельзя отождествлять с увеличением ожидаемой продолжительности жизни больных, которым проводится скрининговое обследование. В настоящее время нет доказательств того, что какая-либо из модификаций измерения уровня ПСА обладает преимуществами (в смысле улучшения клинических исходов), позволяющими использовать в клинической практике первоначальные, нескорректированные данные об уровне ПСА.

Показатель плотности ПСА позволяет соотнести уровень ПСА с объемом предстательной железы, определяемым при трансректальном УЗИ [145, 146]. Исследования, проведенные в ряде выборочных популяций, указывают на то, что плотность ПСА, превышающая 0,15 нг/см³, в большей степени свидетельствует о наличии рака предстательной железы, чем нескорректированные значения уровня ПСА (особенно в диапазоне от 4,1 до 10 нг/мл) [145—150]. Однако последние ретроспективные исследования не выявили существенного повышения специфичности при определении плотности ПСА и показали, что такая коррекция уровня ПСА снижает чувствитель ность метода [131, 151, 152]. Возможно, противоре чивость этих выводов отчасти можно объяснить недостаточной достоверностью результатов при измерении объема предстательной железы. Использование показателя плотности ПСА вместо его уровня ведет к существенному удорожанию раннего выявления рака и практически неприменимо в учреждениях первичной медицинской помощи [153, 154].

Применяется также и такой новый показатель, как скорость изменения уровня ПСА. В исследовании с длительным наблюдением за пожилыми больными и повторными определениями уровня ПСА [155, 156] скорость его изменения, превышающая 0,75 нг/мл в год, позволяла более надежно отдифференцировать рак предстательной железы от доброкачественной гиперплазии, чем просто уровень ПСА. Специфичность метода при наличии доброкачественной гиперплазии предстательной железы повысилась с 60 до 90%, а чувствительность была практически такой же, как при диагностике рака (72 и 78% соответственно). Однако из-за колебаний уровня ПСА у одного и того же больного информативность нового показателя будет существенно ограниченной до тех пор, пока уровень ПСА у него не будет определен по крайней мере трижды на протяжении нескольких лет [156—158]. Более того, на практике повышенный уровень ПСА сразу может быть расценен как показание к проведению одной или нескольких биопсий предстательной железы, задолго до их теоретического обоснования. Таким образом, несмотря на привлекательность мнения, что использование нового показателя приведет к уменьшению числа ненужных биопсий, в учреждениях первичной медицинской помощи этого не происходит. Исследования последних лет показали, что если при первом определении уровень ПСА ниже 4 нг/см³, то скорость его повышения, равная 0,75 нг/мл в год, улучшает послетестовое отношение шансов наличия рака предстатель ной железы (отношение шансов составляет 7,2 при 95% доверительном интервале от 4,2 до 11,5) [137].

Определение концентрации свободного и связанного ПСА может облегчить дифференциальную диагностику рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы [159]. Похоже, при раке в крови циркулирует меньше свободного ПСА, чем комплексов ПСА с такими макромолекулами, как a₁-антихимотрипсин [160]. Однако имеющихся данных пока мало [159], в связи с чем для определения оптимальных границ нормы уровня свободного и связанного ПСА необходимы дальнейшие проспективные исследования.

Трансректальное ультразвуковое исследование

Прямых или убедительных косвенных доказательств того, что использование трансректального УЗИ в качестве скринингового метода повышает выживаемость, связанную с раком предстательной железы, нет. Документально подтверждены лишь низкие уровни чувствительности и специфичности данного метода, когда его применяют при первичном скрининге [41].

Для трансректального УЗИ используют двухплоскостные датчики (7 или 7,5 МГц), позволяющие выявлять участки предстательной железы, в которых предположительно локализуется рак. Хотя существуют различные ультразвуковые критерии диагностики рака, наиболее широко изучалась очаговая гипоэхогенность железы [113]. По-видимому, чувствитель ность трансректального УЗИ выше при выявлении периферически расположенных и крупных опухолей [161—163]. Специфичность трансректального УЗИ снижается при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (как и специфичность определения уровня ПСА) [59, 164, 165]. Даже если в исследование включены больные, направляемые в специализированные центры (т.е. с высоким риском наличия рака предстательной железы), предсказательная ценность положительного результата трансректального УЗИ предстательной железы не превышает 6% в тех случаях, когда при пальцевом ректальном исследовании и определении уровня ПСА не выявлено отклонений от нормы [59, 166, 167]. В настоящее время больше не предлагается широко применять трансректальное УЗИ в качестве метода первичного скрининга, его используют для обследования больных, у которых при пальцевом ректальном исследовании и определении уровня ПСА были выявлены какие-либо отклонения от нормы, а также при проведении биопсии под контролем УЗИ [113]. Более того, в связи с низкой чувствительностью трансректального УЗИ многие эксперты рекомендуют проводить полипозиционную биопсию, когда результаты пальцевого ректального исследования или определения уровня ПСА дают основание предполагать наличие рака предстательной железы, независимо от результатов трансректального УЗИ.

Трансректальная пункционная биопсия

Нам не удалось найти доказательств, что широкое применение трансректальной биопсии снижает вероятность смерти от рака предстательной железы. Такая биопсия, возможно, более точна, чем применяемые в настоящее время неинвазивные методы исследования, однако ее использование в качестве скринингового метода в значительной мере ограничивается рядом факторов (стоимостью, возможностью развития осложнений и нежеланием больных подвергаться этому исследованию).

Ткань предстательной железы для гистологиче ского исследования получают при помощи трансректальной ПБ под ультразвуковым контролем, используя специальное биопсийное "ружье". Этот вид биопсии практически полностью вытеснил тонкоигольную аспирационную биопсию и пункционную биопсию толстой иглой. Иглу можно направлять либо прицельно к участкам, в которых при пальпации или трансректальном УЗИ выявлены какие-либо изменения, либо последовательно ко всем отделам железы (полипозиционная биопсия) [23].

Истинная чувствительной трансректальной ПБ предстательной железы неизвестна, так как оценка данного метода с использованием независимого диагностического стандарта (например, длительного динамического наблюдения) не проводилась. Хотя саму трансректальную ПБ часто применяют в качестве диагностического стандарта при раке предстательной железы, ее чувствительность явно недостаточна. Так, в одном из исследований [168] трансректальную ПБ предстательной железы проводили всем больным с незначительно повышенным уровнем ПСА (от 4,4 до 9 нг/мл); примерно в 25% случаев результаты первой ПБ были отрицательными, но при последующих биопсиях был диагностирован рак предстательной железы.

Специфичность метода также остается под вопросом, поскольку трансректальная ПБ позволяет выявлять опухоли малых размеров, которые в будущем могут и не угрожать здоровью мужчины. Риск обнаружения таких опухолей при биопсии в общей популяции неизвестен. M.K. Terris et al. [169] проводили полипозиционную трансректальную ПБ, получая в каждом случае набор из 6 образцов ткани предстательной железы; при этом вероятность случайного обнаружения опухолей малого размера среди больных, направляемых в специализированные центры, составила 4%. Хотя в разных исследованиях даются различные определения опухолей малых размеров, доля этих опухолей, выявляемых при определении уровня ПСА и последующей полипозиционной трансректальной ПБ, варьирует от 11 до 26% [15, 109, 137]. Недостаточную чувствительность и специфичность трансректальной ПБ предстательной железы следует учитывать при интерпретации всех опубликованных данных о положительной прогностической ценности пальцевого ректального исследования, определения уровня ПСА и трансректального УЗИ, используемых в качестве методов ранней диагностики рака.

Проведение трансректальной ПБ причиняет больным определенные неудобства и в 40% случаев сопровождается развитием местных осложнений (в основном инфицирования или кровотечения), обычно проходящих без специального лечения [54, 59, 167, 170—173]. По поводу этих осложнений госпитализируется менее 1% больных [173].

Комбинированное скрининговое обследование, включающее в себя пальцевое ректальное исследование и определение уровня простат-специфического антигена, с последующими трансректальным ультразвуковым исследованием и трансректальной пункционной биопсией

Результаты неконтролируемых исследований позволяют предположить, что общая частота выявления рака предстательной железы при комбинированном применении пальцевого ректального исследования и определения уровня ПСА выше, чем при использовании каждого из этих методов по отдельности [9, 138—140]. Такая тактика позволяет выявлять рак в 4% случаев и, возможно, удваивает долю интракапсулярных форм рака по сравнению с их долей, выявляемой без скрининга [174]. Однако, несмотря на столь явный “сдвиг стадий”, в настоящее время не существует доказательств того, что подобный подход снижает заболеваемость раком предстательной железы и смертность от него.

Большинство сторонников скрининга одобряют тактику раннего выявления рака предстательной железы во время амбулаторного приема, когда проводятся пальцевое ректальное исследование и определение уровня ПСА, а в случае выявления каких-либо отклонений с помощью любого из этих методов — трансректальная ПБ под ультразвуковым контролем. Только в трех исследованиях, проведенных на добровольцах, оценивалась частота выявления рака при использовании такой тактики и ее прогностическая ценность [9, 138—140]. Показано, что при пальцевом ректальном исследовании или определении уровня ПСА какие-либо отклонения обнаруживали у 18—26% участников; общая частота выявления рака равнялась 3,5—4,0%. Если отклонения от нормы выявлялись с помощью одного из этих методов, прогностическая ценность положительного теста варьировала в пределах 15—21%. Если патологическими были результаты обоих исследований, прогностическая ценность положительного результата составляла от 38 до 50%. Каждый из этих методов позволял диагностировать рак предстательной железы в тех случаях, когда второй метод оказывался неинформативным.

В одной из этих работ [140] с помощью пальцевого ректального исследования обнаруживалось всего две трети случаев интракапсулярного рака, выявляемого при определении уровня ПСА, несмотря на то что в 68% случаев рак, диагностированный каждым из методов, был интракапсулярным [140]. При комбинированном применении этих двух методов рак предстательной железы выявляется чаще, но при этом последующую биопсию придется назначать 26%, а не 16% обследуемых.

Если бы подобная комбинированная тактика стала стандартной, то после скринингового обследования дорогостоящую и связанную с риском для здоровья трансректальную ПБ предстательной железы пришлось бы проводить примерно 25% мужчин старше 50 лет (15% мужчин в возрасте 50—59 лет, 28% мужчин 60—69 лет и 40% мужчин 70—79 лет). Важно учитывать, что при привлечении добровольцев к скрининговым обследованиям распространенность рака предстательной железы может быть выше, чем в общей популяции без специального отбора. Действительно, проводя трансректальное УЗИ, пальцевое ректальное исследование, определение уровня ПСА и полипозиционную биопсию (при наличии каких-либо отклонений, выявляемых любым из указанных методов), J.E. Oesterling et al. [175] обнаружили рак предстательной железы только у 1% мужчин, рандомизированно отобранных из жителей округа Олмстед (штат Миннесота).

Влияние доброкачественной гиперплазии предстательной железы на информативность диагностических методов

Наличие доброкачественной гиперплазии предстательной железы оказывает существенное влияние на характеристики методов, используемых для выявления рака предстательной железы. Более 50% мужчин старше 50 лет имеют гистологически подтвержденную доброкачественную гиперплазию предстательной железы, а одна треть — симптомы поражения нижних отделов мочевыводящих путей [176, 177]. Установлено, что при наличии доброкачествен ной гиперплазии, подтвержденной клинически и гистологически, специфичность определения уровня ПСА снижается до 50—79% [116, 144]. Влияние доброкачественной гиперплазии на чувствительность и специфичность трансректального УЗИ и пальцевого ректального исследования менее выражено, однако также может представлять собой проблему [59, 60, 164, 178]. Из-за снижения специфичности диагностических методов (особенно определения уровня ПСА) мужчинам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы чаще назначают биопсию, что повышает стоимость обследования и риск осложнений. Однако распространенность доброкачественной гиперплазии предстательной железы в значительной степени зависит от возраста, и другим следствием низкой специфичности диагностических методов мо жет быть более частое случайное выявление опухолей (<0,5 см³) при периодическом проведении полипозиционной биопсии, назначаемой из-за положительных результатов скрининга [15, 109, 163].

Наличие симптомов простатизма (синдрома нарушения мочеиспускания и расстройства некоторых других функций организма при заболевании предстательной железы) не сопровождается повышением риска недиагностированного рака [142]. В одном из крупномасштабных исследований с участием добровольцев [140] было показано, что после внесения поправок на возраст наличие таких симптомов (включая боль в костях и гематурию) можно считать независимым фактором, уменьшающим вероятность выявления рака при пальцевом ректальном исследовании и определении уровня ПСА. Если наиболее опасные симптомы исключены, то наличие одних только признаков поражения нижних отделов мочевыводящих путей может даже приводить к снижению частоты выявления рака. В недавно проведенном исследовании [15] случаи рака предстательной железы последовательно выявлялись на основании повышения уровня ПСА; после проверки других сопутствующих факторов установлено, что в отсутствие симптоматики рак, как правило, диагностирует ся на более поздних стадиях.

Поскольку при наличии симптомов поражения нижних мочевыводящих путей риск рака предстательной железы скорее всего не повышен, традиционное разграничение между диагностическими и скрининговыми методами, используемыми в таких случаях, малообоснованно [34, 35, 179, 180].

Выводы

Распространенность недиагностированного рака предстательной железы достаточно высока, особенно среди пожилых мужчин [42—49]. Хотя выявление таких случаев рака можно считать случайным, имеющиеся данные свидетельствуют в пользу проведения скрининговых обследований, так как ранняя диагностика клинически значимого рака нередко может улучшить исход заболевания [10, 12]. По сути, рак предстательной железы настолько широко распространен в старших возрастных группах, что отбор субпопуляций для скрининга на основании любых факторов риска, кроме возраста (например, принадлежности к определенной расе или семейного анамнеза), можно считать необязательным, если имеются скрининговые методы и тактика лечения, улучшающие исход заболевания.

Однако существующие данные свидетельствуют и о низкой специфичности методов, используемых для ранней диагностики рака, особенно в старших возрастных группах при наличии доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Поэтому после комбинированного применения пальцевого ректального исследования и определения уровня ПСА у 15% мужчин 50—59 лет и у 40% мужчин 70—79 лет необходимо использовать такой инвазивный метод, как биопсия. Прогностическая ценность положительного результата комбинированного применения пальцевого ректального исследования и определения уровня ПСА составляет 15—21% в зависимости от возраста.

Показано, что при сомнительном результате пальцевого ректального исследования шанс наличия интракапсулярной опухоли (>0,5 см³) повышается в умеренной степени, а экстракапсулярной — весьма существенно (см. табл. 3). С другой стороны, отрицательные результаты пальцевого ректального исследования не влияют на претестовый шанс наличия рака и лишь в малой степени подтверждают отсутствие интра- или экстракапсулярной опухоли. Вероятность наличия раковой опухоли (особенно экстракапсулярной) в большей степени связана с уровнем ПСА (см. табл. 4). Однако ни в одном из рассмотренных нами исследований биопсию предстательной железы не проводили всем тем мужчинам, у которых результаты пальцевого ректального исследования и уровень ПСА были нормальными, т.е. показатели отношения правдоподобия результатов этих методов остаются в какой-то степени сомнительными. Точными их можно считать только в том случае, если данные, приведенные в табл. 2, точно отражают претестовый шанс наличия рака в этих исследованиях.

Большие надежды связывались с такими усовершенствованиями в определении уровня ПСА, как измерение концентрации свободного и связанного ПСА; предполагалось, что это повысит специфичность метода, не снижая его чувствительность, и тем самым уменьшит число ненужных биопсий [159]. Однако подобное повышение точности метода не обязательно улучшит отдаленный прогноз заболевания при отсутствии убедительных доказательств эффективности интенсивной терапии. Таких доказательств в настоящее время нет [25—28].

Если проводить биопсию предстательной железы большому числу мужчин даже при нормальных результатах пальцевого ректального исследования и уровне ПСА, эти скрининговые методы можно использовать для дальнейшего снижения послетестового шанса наличия рака; однако степень такого снижения неясна. Процент случаев рака, выявляемых при комбинированном применении этих двух методов, пока не известен, но, вероятно, значителен, его можно будет определить только после проведения последующей биопсии большому числу обследуемых. Такой подход сыграл важную роль при оценке эффективности скринингового исследования кала на скрытую кровь, применяемого для выявления рака прямой и ободочной кишки [181].

Литература

1. Parker S.L., Tong T., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics, 1996. CA Cancer J Clin 1996;46:5—27.

2. Stamey T.A., Freiha F.S., McNeal J.E., Redwine E.A., Whittemore A.S., Schmid H.P. Localized prostate cancer. Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer. Cancer 1993;71(3 Suppl):933—8.

3. Ries L.A., Hankey B.F., Miller B.A., Hartman A.M., Edwards B.K., eds. Cancer statistics review 1973—88. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1991. NIH Pub No. 91—2789.

4. Schmidt J.D., Mettlin C.J., Natarajan N., Peace B.B., Beart R.W. Jr., Winchester D.P., et al. Trends in patterns of care for prostat ic cancer, 1974—1983: results of surveys by the American College of Surgeons. J Urol 1986;136:416—21.

5. Garnick M.B. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med 1993;118:804—18.

6. Mettlin C., Jones G.W., Murphy G.P. Trends in prostate cancer care in the United States, 1974—1990: observations from the patient care evaluation studies of the American College of Surgeons Commission on Cancer. CA Cancer J Clin 1993;43:83—91.

7. Gann P.H., Hennekens C.H., Stampfer M.J. A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA 1995;273:289—94.

8. Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L., Basler J.W. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate-specific antigen-based screening. JAMA 1993;270:948—54.

9. Richie J.P., Catalona W.J., Ahmann F.R., Hudson M.A., Scardino P.T., Flanigan R.C., et al. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination. Urology 1993;42:365—74.

10. Sackett D.L., Haynes R.B., Tugwell P. Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine. Boston: Little, Brown; 1985.

11. Black W.C., Welch H.G. Advances in diagnostic imaging and overestimations of disease prevalence and the benefits of therapy. N Engl J Med 1993;328:1237—43.

12. Morrison A.S. Intermediate determinants of mortality in the evaluation of screening. Int J Epidemiol 1991;20:642—50.

13. Gerber G.S., Thompson I.M., Thisted R., Chodak G.W. Disease-specific survival following routine prostate cancer screening by digital rectal examination. JAMA 1993;269:61—4.

14. Ohori M., Wheeler T.M., Dunn J.K., Stamey T.A., Scardino P.T. The pathological features and prognosis of prostate cancer detectable with current diagnostic tests. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1714—20.

15. Epstein J.I., Walsh P.C., Carmichael M., Brendler C.B. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA 1994;271:368—74.

16. Lu-Yao G.L., Greenberg E.R. Changes in prostate cancer incidence and treatment in USA. Lancet 1994;343:251—4.

17. Fowler F.J. Jr., Barry M.J., Lu-Yao G., Roman A., Wasson J., Wennberg J.E., et al. Patient-reported complications and follow-up treatment after radical prostatectomy: the National Medicare Experience; 1988—1990 (updated June 1993). Urology 1993;42:622—9.

18. Jonler M., Messing E.M., Rhodes P.R., Bruskewitz R.C. Sequelae of radical prostatectomy. Br J Urol 1994;74:352—8.

19. Chodak G.W., Thisted R.A., Gerber G.S., Johansson J.E., Adolfsson J., Jones G.W., et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994;330:242—8.

20. Fleming C., Wasson J.H., Albertsen P.C., Barry M.J., Wennberg J.E. A decision analysis of alternative treatment strategies for clinically localized prostate cancer. Prostate Patient Outcomes Research Team. JAMA 1993;269:2650—8.

21. Krahn M.D., Mahoney J.E., Eckman M.H., Trachtenberg J., Pauker S.G., Detsky A.S. Screening for prostate cancer. A decision analytic view. JAMA 1994;272:773—80.

22. Terris M.K., Haney D.J., Johnstone I.M., McNeal J.E., Stamey T.A. Prediction of prostate cancer volume using prostate-specific antigen levels, transrectal ultrasound, and systematic sextant biopsies. Urology 1995;45:75—80.

23. Stamey T.A. Making the most out of six systematic sextant biopsies. Urology 1995;45:2—12.

24. Wolf J.S. Jr., Shinohara K., Carroll P.R., Narayan P. Combined role of transrectal ultrasonography, Gleason score, and prostate-specific antigen in predicting organ-confined prostate cancer. Urology 1993;42:131—7.

25. Gohagan J.K., Prorok P.C., Kramer B.S., Cornett J.E. Prostate cancer screening in the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial of the National Cancer Institute. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1905—9.

26. Wilt T.J., Brawer M.K. The Prostate Cancer Intervention Versus Observational Trial: a randomized trial comparing radical pros
tatectomy versus expectant management for the treatment of clinically localized prostate cancer. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1910—4.

27. Prorok P. The National Cancer Institute Multi-Screening Trial. Can J Oncol 1994;4(Suppl 1):98—9.

28. Schroder F.H. The European Screening Study for Prostate Cancer. Can J Oncol 1994;4(Suppl 1):102—5.

29. Thompson I.M., Zeidman E.J. Current urological practice: routine urological examination and early detection of carcinoma of the prostate. J Urol 1992;148(2 Pt 1):326—30.

30. Voss J.D. Prostate cancer, screening, and prostate-specific antigen: promise or peril? J Gen Intern Med 1994;9:468—74.

31. Demers R.Y., Swanson G.M., Weiss L.K., Kau T.Y. Increasing incidence of cancer of the prostate. The experience of black and white men in the Detroit metropolitan area. Arch Intern Med 1994;154:1211—6.

32. Potosky A.L., Miller B.A., Albertsen P.C., Kramer B.S. The role of increasing detection in the rising incidence of prostate cancer. JAMA 1995;273:548—52.

33. Mettlin C., Jones G., Averette H., Gusberg S.B., Murphy G.P. Defining and updating the American Cancer Society guidelines for the cancer-related checkup: prostate and endometrial cancers. CA Cancer J Clin 1993;43:42—6.

34. Screening for prostate cancer: commentary on the recommendations of the Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. The U.S. Preventive Services Task Force. Am J Prev Med 1994;10:187—93.

35. Periodic health examination, 1991 update: 3. Secondary prevention of prostate cancer. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Can Med Assoc J 1991;145:413—28.

36. Adami H.O., Baron J.A., Rothman K.J. Ethics of a prostate cancer screening trial. Lancet 1994;343:958—60.

37. Sox H.C. Jr. Preventive health services in adults N Engl J Med 1994;330:1589—95.

38. Lee J.M. Screening and informed consent. N Engl J Med 1993;328:438—40.

39. Aronowitz R. To screen or not to screen: What is the question? [Editorial] J Gen Intern Med 1995;10:295—7.

40. Brett A.S. The mammography and prostate-specific antigen controversies: implications for patient-physician encounters and public policy. J Gen Intern Med 1995;10:266—70.

41. Coley C.M., Barry M.I., Fleming C., Wasson J.H., Fahs M.C., Oesterling J.E. Should Medicare provide reimbursement for prostate-specific antigen testing for early detection of prostate cancer? Part II: Early detection strategies Urology 1995;46:125—41.

42. Scott R. Jr., Mutchnik D.L., Laskowski T.Z., Schmalhorst W.R. Carcinoma of the prostate in elderly men: incidence, growth characteristics and clinical significance. J Urol 1969;101:602—7.

43. Franks L.M. Latent carcinoma of the prostate. Journal of Pathology and Bacteriology 1954;68:603—16.

44. Gaynor E.P. Zur frage des prostatakrebes. Virchows Arch Pathol Anat Physiol Klin Med 1938;301:602—52.

45. Baron E., Angrist A. Incidence of occult adenocarcinoma of the prostate after 50 years of age. Archives of Pathology 1941;32:787—93.

46. Edwards C., Steinthorsson N., Nicholson D. An autopsy study of latent prostatic cancer. Cancer 1953;6:531—54.

47. Lundberg S., Berge T. Prostatic carcinoma. An autopsy study. Scand J Urol Nephrol 1970;4:93—7.

48. Halpert B., Schmalhorst W.R. Carcinoma of the prostate in patients 70 to 79 years old. Cancer 1966;19:695—8.

49. Sakr W.A., Haas G.P., Cassin B.F., Ponies J.E., Crissman J.D. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J Urol 1993;150(2 Pt 1):379—85.

50. McNeal J.E., Bostwick D.G., Kindrachuk R.A., Redwine E.A., Freiha F.S., Stamey T.A. Patterns of progression in prostate cancer. Lancet 1986;1:60—3.

51. Ransohoff D.F., Feinstein A.R. Problems of spectrum and bias in evaluating the efficacy of diagnostic tests. N Engl J Med 1978;299:926—30.

52. Friedman G.D., Hiatt R.A., Quesenberry C.P. Jr., Selby J.V. Case-control study of screening for prostatic cancer by digital rectal examinations Lancet 1991;337:1526—9.

53. Helzisouer K.J., Newby J., Comstock G.W. Prostate-specific antigen levels and subsequent prostate cancer: potential for screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1992;1:537—40.

54. Vallancien G., Prapotnich D., Sibert L., Lugagne P.M., Veillon B., Brisset J.M., et al. Comparison of the efficacy of digital rectal examination and transrectal ultrasonography in the diagnosis of prostatic cancer. Eur Urol 1989;16:321—4.

55. Vallancien G., Prapotnich D., Veillon B., Brisset J.M., Andre-Bougaran J. Systematic prostatic biopsies in 100 men with no suspicion of cancer on digital rectal examination. J Urol 1991;146:1308—12.

56. Guinan P., Bush I., Ray V., Vieth R., Rao R., Bhatti R. The accuracy of the rectal examination in the diagnosis of prostate carcinoma N Engl J Med 1980;303:499—503.

57. Guinan P., Ray P., Bhatti R., Rubenstein M. An evaluation of five tests to diagnose prostate cancer. Prog Clin Biol Res 1987;243A:551—8.

58. Naito S., Kimiya K., Hasegawa Y., Kumazawa J. Digital examination and transrectal ultrasonography in the diagnosis of prostatic cancer. Eur Urol 1988;14:356—9.

59. Hammerer P., Huland H. Systematic sextant biopsies in 651 patients referred for prostate evaluation. J Urol 1994;151: 99—102.

60. Guthman D.A., Wilson T.M., Blute M.L., Bergstralh E.J., Zincke H., Oesterling J.E. Biopsy-proved prostate cancer in 100 consecutive men with benign digital rectal examination and elevated serum prostate-specific antigen level. Prevalence and pathologic characteristics. Urology 1993;42:150—4.

61. Partin A.W., Carter H.B., Chan D.W., Epstein J.I., Oesterling J.E., Rock R.C., et al. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumor differentiation, tumor volume and benign hyperplasia J Urol 1990;143: 747—52.

62. Partin A.W., Yoo J., Carter H.B., Pearson J.D., Chan D.W., Epstein J.I., et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993;150:110—4.

63. Oesterling J.E., Chan D.W., Epstein J.I., Kimball A.W. Jr., Bruzek D.J., Rock R.C., et al. Prostate specific antigen in the preoperative and postoperative evaluation of localized prostatic cancer treated with radical prostatectomy J Urol 1988;139:766—72.

64. Winter H.I., Bretton P.R., Herr H.W. Preoperative prostate-specific antigen in predicting pathologic stage and grade after radical prostatectomy. Urology 1991;38:202—5.

65. Lange P.H., Ercole C.J., Lightner D.J., Fraley E.E., Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol 1989;141:873—9.

66. Hudson M.A., Bahnson R.R., Catalona W.J. Clinical use of prostate specific antigen in patients with prostate cancer. J Urol 1989;142:1011—7.

67. Kleer E., Larson-Keller J.J., Zincke H., Oesterling J.E. Ability of preoperative serum prostate-specific antigen value to predict pathologic stage and DNA ploidy. Influence of clinical stage and tumor grade. Urology 1993;41:207—16.

68. Rainwater L.M., Morgan W.R., Klee G.G., Zincke H. Prostate-specific antigen testing in untreated and treated prostatic adenocarcinoma. Mayo Clin Proc 1990;65:1118—26.

69. Ercole C.J., Lange P.H., Mathisen M., Chiou R.K., Reddy P.K., Vessella R.L., et al. Prostate specific antigen and prostatic acid phosphatase in the monitoring and staging of patients with prostatic cancer. J Urol 1987;138:1181—4.

70. Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L., Dodds K.M., Coplen D.E., Yuan J.J., et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324:1156—61.

71. Brawer M.K., Chetner M.P., Beatie J., Buchner D.M., Vessella R.L., Lange P.H. Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen. J Urol 1992;147(3 Pt 2):841—5.

72. Chodak G.W., Keller P., Schoenberg H.W. Assessment of screening for prostate cancer using the digital rectal examination. J Urol 1989;141:1136—8.

73. Boring C.C., Squires T.S., Tong T., Montgomery S. Cancer statistics 1994. CA Cancer J Clin 1994;44:7—26.

74. Steele G.D. Jr., Winchester D.P., Menck H.R., Murphy G.P. Clinical highlights from the National Cancer Data Base: 1993. CA Cancer J Clin 1993;43:71—82.

75. Ries L.A., Miller B.A., Hankey B.F., Kosary C.L., Harras A., Edwards B.K., eds. SEER Cancer Statistics Review, 1973—1991: Tables and Graphs. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1994. NIH publication no. 94-2789.

76. Pienta K.J., Esper P.S. Risk factors for prostate cancer. Ann Intern Med 1993;118:793—803.

77. Nomura A.M., Kolonel L.N. Prostate cancer: a current perspective. Epidemiol Rev 1991;13:200—27.

78. Steinberg G.D., Carter B.S., Beaty T.H., Childs B., Walsh P.C. Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 1990;17:337—47.

79. Spitz M.R., Currier R.D., Fueger J.J., Babian R.J., Newell G.R. Familial patterns of prostate cancer: a case-control analysis. J Urol 1991;146:1305—7.

80. Baquet C.R., Horm J.W., Gibbs T., Greenwald P. Socioeconomic factors and cancer incidence among blacks and whites. J Natl Cancer Inst 1991;83:551—7.

81. Giovannucci E., Ascherio A., Rimm E.B., Colditz G.A., Stampfer M.I., Willett W.C. A prospective cohort study of vasectomy and prostate cancer in US men. JAMA 1993;269:873—7.

82. Rosenberg L., Palmer J.R., Zauber A.G., Warshauer M.E., Stolley P.D., Shapiro S. Vasectomy and the risk of prostate cancer. Am J Epidemiol 1990;132:1051—5.

83. Howards S.S., Peterson H.B. Vasectomy and prostate cancer. Chance, bias. or a causal relationship? [Editorial] JAMA 1993;269:913—4.

84. Guess H.A. Is vasectomy a risk factor for prostate cancer. Eur J Cancer 1993;29A:1055—60.

85. Giovannucci E., Rimm E.B., Colditz G.A., Stampfer M.J., Ascherio A., Chute C.C., et al. A prospective study of dietary fat and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1993;85:1571—9.

86. Montie J.E., Wood D.P.Jr., Pontes J.E., Boyett J.M., Levin H.S. Adenocarcinoma of the prostate in cystoprostatectomy specimens removed for bladder cancer. Cancer 1989;63:381—5.

87. Zincke H. Re: Is tumor volume an independent predictor of progression following radical prostatectomy? A multivariate analysis of 185 clinical stage B adenocarcinomas of the prostate with 5 years of followup [Letter]. J Urol 1994;151:435.

88. Gleason D.F. Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma. In: Tannenbaum M., ed. Urologic Pathology: The Prostate. Philadelphia: Lea & Febiger; 1977;171—97.

89. Montie J.E. 1992 staging system for prostate cancer. Semin Urol 1993;11:10—3.

90. Stamey T.A., Freiha F.S., McNeal J.E., Redwine E.A., Whittemore A.S., Schmid H.P. Localized prostate cancer. Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer. Cancer 1993;71(3 Suppl):933—8.

91. Mills S.E., Fowler J.E. Jr. Gleason histologic grading of prostatic carcinoma. Correlations between biopsy and prostatectomy specimens. Cancer 1986;57:346—9.

92. Garnett J.E., Oyasu R., Grayhack J.T. The accuracy of diagnostic biopsy specimens in predicting tumor grades by Gleason's classification in radical prostatectomy specimens. J Urol 1984;131:690—3.

93. Aihara M., Wheeler T.M., Ohori M., Scardino P.T. Heterogeneity of prostate cancer in radical prostatectomy specimens. Urology 1994;43:60—7.

94. Epstein J.I., Carmichael M.J., Pizov G., Walsh P.C. Influence of capsular penetration on progression following radical prostatectomy: a study of 196 cases with long-term followup. J Urol 1993;150:135—41.

95. Kabalin J.N., McNeal J.E., Price H.M., Freiha F.S., Stamey T.A. Unsuspected adenocarcinoma of the prostate in patients undergoing cystoprostatectomy for other causes: incidence, histology and morphometric observations. J Urol 1989;141:1091—4.

96. Johansson J.E., Adami H.O., Andersson S.O., Bergstrom R., Holmberg L., Krusemo U.B. High 10-year survival rate in patients with early, untreated prostatic cancer. JAMA 1992;267:2191—6.

97. Alexander R.B., Maguire M.G., Epstein J.I., Walsh P.C. Pathological stage is higher in older men with clinical stage B1 adenocarcinoma of the prostate J Urol 1989;141:880—2.

98. Dhom G. Epidemiologic aspects of latent and clinically manifest carcinoma of the prostate. J Cancer Res Clin Oncol 1983;106:210—8.

99. Greene D.R., Rogers E., Wessels E.C., Wheeler T.M., Taylor S.R., Santucci R.A., et al. Some small prostate cancers are nondiploid by nuclear image analysis: correlation of deoxyribonucleic acid ploidy status and pathological features. J Urol 1994;151;1301—7.

100. Myers R.P., Larson-Keller I.I., Bergstralh E.J., Zincke H., Oesterling J.E., Lieber M.M. Hormonal treatment at time of radical retropubic prostatectomy for stage D1 prostate cancer: results of long-term followup. J Urol 1992;147(3 Pt 2):910—5.

101. Van den Ouden D., Tribukait B., Blom J.H., Fossa S.D., Kurth K.H., ten Kate F.J., et al. Deoxyribonucleic acid ploidy of core biopsies and metastatic lymph nodes of prostate cancer patients: impact on time to progression. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. J Urol 1993;150(2 Pt 1):400—6.

102. Smith D.S., Catalona W.J. Interexaminer variability of digital rectal examination in detecting prostate cancer. Urology 1995;45:70—4.

103. Varenhorst E., Berglund K., Lofman O., Pedersen K. Inter-observer variation in assessment of the prostate by digital rectal examination. Br J Urol 1993;72:173—6.

104. Flanigan R.C., Catalona W.J., Richie J.P., Ahmann F.R., Hudson M.A., Scardino P.T., et al. Accuracy of digital rectal examination and transrectal ultrasonography in localizing prostate cancer. J Urol 1994;152(5 Pt 1):1506—9.

105. Thompson I.M., Ernst J.J., Gangai M.P., Spence D.R. Adenocarcinoma of the prostate: results of routine urological screening. J Urol 1984;132:690—2.

106. Pedersen K.V., Carlsson P., Varenhorst E., Lofman O., Berglund K. Screening for carcinoma of the prostate by digital rectal examination in a randomly selected population. BMJ 1990;300:1041—4.

107. Gustafsson O., Norming U., Almgard L.E., Frederiksson A., Gustavsson G., Harvig B., et al. Diagnostic methods in the detection of prostate cancer: a study of randomly selected population of 2,400 men. J Urol 1992;148:1827—31.

108. Varenhorst E., Carlsson P., Capik E., Lofman O., Pederson K.V. Repeated screening for carcinoma of the prostate by digital rectal examination in a randomly selected population. Acta Oncol 1992;31:815—21.

109. Oesterling J.E., Suman V.J., Zincke H., Bostwick D.G. PSA-detected (clinical stage T1c or B0) prostate cancer. Pathologically significant tumors. Urol Clin North Am 1993;20: 687—93.

110. Mold J.W., Holtgrave D.R., Bisonni R.S., Marley O.S., Wright R.A., Spann S.J. The evaluation and treatment of men with asymptomatic prostate nodules in primary care: a decision analysis. J Fam Pract 1992;34:561—8.

111. Love R.R., Fryback D.G., Kimbrough S.R. A cost-effectiveness analysis of screening for carcinoma of the prostate by digital examination. Med Decis Making 1985;5:263—78.

112. Oesterling J.E. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1991;145:907—23.

113. Cupp M.R., Oesterling J.E. Prostate-specific antigen, digital rectal examination, and transrectal ultrasonography: their roles
in diagnosing early prostate cancer. Mayo Clin Proc 1993;68:297—306.

114. Ruckle H.C., Klee G.G., Oesterling J.E. Prostate-specific antigen: concepts for staging prostate cancer and monitoring response to therapy. Mayo Clin J Proc 1994;69:69—79.

115. Brawn P.N., Speights V.O., Kuhl D., Riggs M., Spiekerman A.M., McCord R.G., et al. Prostate-specific antigen levels from completely sectioned, clinically benign, whole prostates. Cancer 1991;68:1592—9.

116. Oesterling J.E., Rice D.C., Glenski W.J., Bergstralh E.J. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and transurethral resection of prostate on serum prostate-1 specific antigen concentration. Urology 1993;42:276—82.

117. Klomp M.L., Hendrikx A.J., Keyzer J.J. The effect of transrectal ultrasonography (TRUS) including digital rectal examination (DRE) of the prostate on the level of prostate specific antigen (PSA). Br J Urol 1994;73:71—4.

118. Yuan J.J., Coplen D.E., Petros J.A., Figenshau R.S., Ratliff T.L., Smith D.S., et al. Effects of rectal examination, prostatic massage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels. J Urol 1992;147(3 I Pt2):810—4.

119. Crawford E.D., Schutz M.J., Clejan S., Drago J., Resnick M.I., Chodak G.W., et al. The effect of digital rectal examination on prostate-specific antigen levels. JAMA 1992;267:2227—8.

120. Hudson M.A. Prostate-specific antigen and the clinician. Advances in Urology 1993;6:157—86.

121. Vessella R.L., Lange P.H. Issues in the assessment of PSA immunoassays. Urol Clin North Am 1993;20:607—19.

122. Vessella R.L., Noteboom J., Lange P.H. Evaluation of the Abbott IMx automated immunoassay of prostate-specific antigen. Clin Chem 1992;38:2044—54.

123. Graves H.C., Wehner N., Stamey T.A. Comparison of a polyclonal and monoclonal immunoassay for PSA: need for an international antigen standard. J Urol 1990;144:1516—22.

124. Terris M.K., Stamey T.A. Utilization of polyclonal serum prostate specific antigen levels in screening for prostate cancer: a comparison with corresponding monoclonal values. Br J Urol 1994;73:61—4.

125. Marcus M.A., Moore J.J. Comparison of three immunoassays for the quantification of prostate specific antigen in human serum. Clin Chem 1993;39:1193.

126. Stamey T.A., Chen Z., Prestigiacomo A. Serum prostate specific antigen binding alpha 1-antichymotrypsin: influence of cancer volume, location and therapeutic selection of resistant clones. J Urol 1994;152(5 Pt 1):1510—4.

127. Graves H.C. Standardization of immunoassays for prostate-specific antigen. A problem of prostate-specific antigen complexation or a problem of assay design? Cancer 1993;72: 3141—4.

128. Jacobsen S.J., Lilja H., Klee G.G., Wright G.L. Jr., Pettersson K., Oesterling J.E. Comparability of the Tandem-R and IMx assays for the measurement of serum prostate-specific antigen. Urology 1994;44:512—8.

129. Oesterling J.E., Cooner W.H., Jacobsen S.J., Guess H.A., Lieber M.M. Influence of patient age on the serum PSA concentration. An important clinical observation. Urol Clin North Am 1993;20:671—80.

130. Collins G.N., Lee R.J., McKelvie G.B., Rogers A.C., Hehir M. Relationship between prostate specific antigen, prostate volume, and age in the benign prostate. Br J Urol 1993;71:445—50.

131. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Cooner W.H. The use of age-specific reference ranges for serum prostate specific antigen in men 60 years old or older. J Urol 1995;153:1160—3.

132. Dalkin B.L., Ahmann F.R., Kopp J.B. Prostate specific antigen levels in men older than 50 years without clinical evidence of prostatic carcinoma. J Urol 1993;150:1837—9.

133. Mettlin C., Murphy G.P., Lee F., Littrup P.J., Chesley A., Babian R., et al. Characteristics of prostate cancer detected in the American Cancer Society—National Prostate Cancer Detection Project. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1737—40.

134. Catalona W.J., Hudson M.A., Scardino P.T., Richie J.P., Ahmann F.R., Flanigan R.C., et al. Selection of optimal prostate specific antigen cutoffs for early detection of prostate cancer: receiver operating characteristic curves. J Urol 1994;152(6 Pt 1):2037—42.

135. Brawer M.K., Beatie J., Wener M.H., Vessella R.L., Preston S.D., Lange P.H. Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen: results of the second year. J Urol 1993;150:106—9.

136. Mettlin C., Murphy G.P., Ray P., Shanberg A., Toi A., Chesley A., et al. American Cancer Society—National Prostate Cancer Detection Project. Results from multiple examinations using transrectal ultrasound, digital rectal examination, and prostate specific antigen. Cancer 1993;71(3 Suppl):891—8.

137. Smith D.S., Catalona W.J. The nature of prostate cancer detected through prostate specific antigen based screening. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1732—6.

138. Bretton P.R. Prostate-specific antigen and digital rectal examination in screening for prostate cancer: a community-based study. South Med J 1994;87:720—3.

139. Muschenheim F., Omarbasha B., Kardjian P.M., Mondou E.N. Screening for carcinoma of the prostate with prostate specific antigen. Ann Clin Lab Sci 1991;21:371—80.

140. Catalona W.J., Richie J.P., Ahmann F.R., Hudson M.A., Scardino P.T., Flanigan R.C., et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994;151:1283—90.

141. Labrie F., Dupont A., Suburu R., Cusan L., Tremblay M., Gornez J.L., et al. Serum prostate specific antigen as pre-screening test for prostate cancer. J Urol 1992;147(3 Pt 2):846—52.

142. Mettlin C., Lee F., Drago J., Murphy G.P. The American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Findings on the detection of early prostate cancer in 2425 men. Cancer 1991;67:2949—58.

143. Babaian R.J., Mettlin C., Kane R., Murphy G.P., Lee F., Drago J.R., et al. The relationship of prostate-specific antigen to digital rectal examination and transrectal ultrasonography. Findings of the American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer 1992;69:1195—200.

144. Sershon P.D., Barry M.J., Oesterling J.E. Serum prostate-specific antigen discriminates weakly between men with benign prostatic hyperplasia and patients with organ-confined prostate cancer. Eur Urol 1994;25:281—7.

145. Benson M.C., Whang I.S., Pantuck A., Ring K., Kaplan S.A., Olsson C.A., et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol 1992;147(3 Pt 2):815—6.

146. Benson M.C., Whang I.S., Olsson C.A., McMahon D.J., Cooner W.H. The use of prostate specific antigen density to enhance the predictive value of intermediate levels of serum prostate specific antigen. J Urol 1992;147:817—21.

147. Bazinet M., Meshref A.W., Trudel C., Aronson S., Peloquin F., Nachabe M., et al. Prospective evaluation of prostate-specific antigen density and systematic biopsies for early detection of prostatic carcinoma. Urology 1994;43:44—52.

148. Semjonow A., Hamm M., Rathert P., Hertle L. Prostate-specific antigen corrected for prostate volume improves differentiation of benign prostatic hyperplasia and organ-confined prostatic cancer. Br J Urol 1994;73:538—43.

149. Rommel F.M., Agusta V.E., Breslin J.A., Huftnagle H.W., Pohl C.E., Sieber P.R., et al. The use of prostate specific antigen and prostate specific antigen density in the diagnosis of prostate cancer in a community based urology practice. J Urol 1994;151:88—93.

150. Shinohara K., Wolf J.S. Jr., Narayan P., Carroll P.R. Comparison of prostate specific antigen with prostate specific antigen density for 3 clinical applications. J Urol 1994;152: 120—3.

151. Catalona W.J., Richie J.P., deKernion J.B., Ahmann F.R., Ratliff T.L., Dalkin B.L., et al. Comparison of prostate specific antigen concentration versus prostate specific antigen density
in the early detection of prostate cancer: receiver operating characteristic curves. J Urol 1994;152(6 Pt 1):2031—6.

152. Brawer M.K., Aramburu E.A., Chen G.L., Preston S.D., Ellis W.J. The inability of prostate specific antigen index to enhance the predictive value of prostate specific antigen in the diagnosis of prostatic carcinoma. J Urol 1993;150(2 Pt 1): 369—73.

153. Lookner D.H., Crawford E.D., Donohue R.E., et al. Prostate specific antigen and prostate specific antigen density in cases of pathologically proven prostate cancer [Abstract]. J Urol 1993;149:414A.

154. Bare R., Hart L., McCullough D.L. Correlation of prostate-specific antigen and prostate-specific antigen density with outcome of prostate biopsy. Urology 1994;43:191—6.

155. Carter H.B., Pearson J.D., Metter E.J., Brant U., Chan D.W., Andres R., et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992;267:2215—20.

156. Carter H.B., Pearson J.D. PSA velocity for the diagnosis of early prostate cancer. A new concept. Urol Clin North Am 1993;20:665—70.

157. Riehmann M., Rhodes P.R., Cook T.D., Grose G.S., Bruskewitz R.C. Analysis of variation in prostate-specific antigen values. Urology 1993;42:390—7.

158. Barry M.J., Girman C.J., O'Leary M.P., Walker-Corkery E.S., Binkowitz B.S., Cockett A.T., et al. Using repeated measures of symptom score, uroflowmetry and prostate specific antigen in the clinical management of prostate disease. Benign Prostatic Hyperplasia Treatment Outcomes Study Group. J Urol 1995;153:99—103.

159. Catalona W.J., Smith D.S., Wolfert R.L., Wang T.J., Rittenhouse H.G., Ratliff T.L., et al. Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 1995;274:1214—20.

160. Stenman U.H., Hakama M., Knekt P., Aromaa A., Teppo L., Leinonen J. Serum concentrations of prostate specific antigen and its complex with alpha 1-antichymotrypsin before diagnosis of prostate cancer. Lancet 1994;344:1594—8.

161. Carter H.B., Hamper U.M., Sheth S., Sanders R.C., Epstein J.I., Walsh P.C. Evaluation of transrectal ultrasound in the early detection of prostate cancer. J Urol 1989;142:1008—10.

162. Shinohara K., Wheeler T.M., Scardino P.T. The appearance of prostate cancer on transrectal ultrasonography: correlations of imaging and pathological examinations. J Urol 1989;142:76—82.

163. Terris M.K., Freiha F.S., McNeal J.E., Stamey T.A. Efficacy of transrectal ultrasound for identification of clinically undetected prostate cancer. J Urol 1991;146:78—84.

164. Stilmant M.M., Kuligowska E. Transrectal ultrasound screening for prostatic adenocarcinoma with histopathological correlation. Factors affecting specificity. Cancer 1993;71:2041—7.

165. Chancellor M.B., VanAppledorn C.A. Value of transrectal prostate ultrasonography pre-transurethral prostatectomy in screening for occult prostate carcinoma. Urology 1993;41:590—3.

166. Hammerer P., Loy V., Dieringer J., Huland H. Prostate cancer in nonurological patients with normal prostates on digital rectal examination. J Urol 1992;147(3 Pt 2):833—6.

167. Cooner W.H., Mosley B.R., Rutherford C.L. Jr., Beard J.H., Pond H.S., Terry W.J., et al. Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J Urol 1990;143: 1146—54.

168. Keetch D.W., Catalona W.J., Smith D.S. Serial prostatic biopsies in men with persistently elevated serum prostate specific antigen values. J Urol 1994;151:1571—4.

169. Terris M.K., McNeal J.E., Stamey T.A. Detection of clinically significant prostate cancer by transrectal ultrasound-guided systematic biopsies. J Urol 1992;148:829—32.

170. Webb J.A., Shanmuganathan K., McLean A. Complications of ultrasound-guided transperineal prostate biopsy. A prospective study. Br J Urol 1993;72:775—7.

171. Collins G.N., Lloyd S.N., Hehir M., McKelvie G.B. Multiple transrectal ultrasound-guided prostatic biopsies — true morbidity and patient acceptance. Br J Urol 1993;71:460—3.

172. Aus G., Hermansson C.G., Hugosson J., Pedersen K.V. Transrectal ultrasound examination of the prostate: complications and acceptance by patients. Br J Urol 1993;71:457—9.

173. Desmond P.M., Clark J., Thompson I.M., Zeidman E.J., Mueller E.J. Morbidity with contemporary prostate biopsy. J Urol 1993;150(5 Pt 1):1425—6.

174. Schmidt J.D., Mettlin C.J., Natarajan N., Peace B.B., Beart R.W. Jr., Winchester D.P., et al. Trends in patterns of care for prostatic cancer, 1974—1983: results of surveys by the American College of Surgeons. J Urol 1986;136:416—21.

175. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Chute C.G., Guess H.A., Girman C.J., Panser L.A., et al. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges. JAMA 1993;270:860—4.

176. Garraway W.M., Collins G.N., Lee R.J. High prevalence of benign prostatic hypertrophy in the community. Lancet 1991;338:469—71.

177. Chute C.G., Panser L.A., Girman C.J., Oesterling J.E., Guess H.A., Jacobsen S.J., et al. The prevalence of prostatism: a population-based survey of urinary symptoms. J Urol 1993;150:85—9.

178. Coffield K.S., Speights V.O., Brawn P.N., Riggs M.W. Ultrasound detection of prostate cancer in postmortem specimens with histological correlation. J Urol 1992;147(3 Pt 2):822—6.

179. Walsh P.C. Using prostate-specific antigen to diagnose prostate cancer: sailing in uncharted waters [Editorial]. Ann Intern Med 1993;119:948—9.

180. Kramer B.S., Brown M.L., Prorok P.C. Potosky A.L., Gohagan J.K. Prostate cancer screening: what we know and what we need to know. Ann Intern Med 1993;119:914—23.

181. Lang C.A., Ransohoff D.F. Fecal occult blood screening for colorectal cancer. Is mortality reduced by chance selection for screening colonoscopy? JAMA 1994;271:1011—3.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"