Как читать медицинские статьи:
Часть 5. Испытания методов лечения и профилактики заболеваний

В. В. Власов

Для клинического испытания методов лечения разработаны весьма полные стандарты. Их формирование началось еще в прошлом веке, но только в конце 40-х годов впервые стали проводиться клинические испытания, подобные современным. Сегодня проведение контролируемых клинических испытаний перспективных лекарственных и нелекарственных методов лечения стало уже не только наукой, но и особым медицинским бизнесом. Проводить их дорого, это требует специального управления и специальных навыков. Тем не менее значительная часть статей, представляющих результаты испытания методов лечения, содержит непригодную для использования информацию. Полноценная статья должна включать удовлетворительное описание 10 наиболее важных позиций (табл. 1). Эти критерии достоверности относятся к любому вмешательству — лечебному или профилактическому.

Структура исследования

1. Наличие контрольной группы.

2. Ясные критерии отбора (включения и исключения) больных.

3. Включение больных в исследование до рандомизации по группам.

4. Случайный метод распределения больных по группам (рандомизация).

5. «Слепое» лечение.

6. «Слепая» оценка результатов лечения.

Представление результатов

7. Приведена информация об осложнениях и побочных эффектах лечения.

8. Приведена информация о числе больных, выбывших в ходе эксперимента.

9. Проведен адекватный статистический анализ, имеются ссылки на использованные статьи, программы и т.д.

10. Приведена информация о размере выявленного эффекта и статистической силе исследования.

---

Простейший критерий качества исследования — его структура: в исследовании должны быть «опытная» группа, получающая изучаемое лечение, и «контрольная» группа, получающая плацебо или иное лечение (обычно наиболее приемлемое на момент клинического испытания). Если никакого контроля нет, оценить эффект изучаемого лечения невозможно и статью следует отбрасывать как бесполезную. К сожалению, такого рода неполноценных статей множество, и чем более экзотические средства лечения применяются (магнитные поля, лазерное облучение крови, воздействия на биологически активные точки, гипоксия при болезнях легких), тем реже клинические испытания правильно организованы и тем чаще приводятся блестящие результаты [1]. Оценивая структуру испытания, Вы должны ответить на вопрос: не является ли его результат следствием какой-нибудь ошибки? Отсутствие систематической ошибки в испытании называют обоснованностью (validity).

Если критерии исключения больных из испытания достаточно часто указываются в публикациях, то критерии включения — редко. Читатель не знает, как отбирались больные, где проводилось лечение, можно ли этих больных сопоставить с его больными. Между тем весьма существенно, включались ли, например, все больные, получавшие лечение при стенокардии, или только больные, лечившиеся в университетской клинике. Конечно, испытания на большом числе больных предпочтительнее, поскольку при этом снижается вероятность случайных эффектов.

Достаточно распространенный недостаток — выбывание больных по ходу испытания. В результате конечные цифры эффективности лечения могут быть существенно искажены. В статье, как минимум, должны быть приведены разнообразные сведения о больных, которых удалось наблюдать до конца испытания, и о выбывших больных. Точных критериев не существует, но если: а) выбывшие больные достоверно отличаются по каким-то признакам от наблюдавшихся до конца и б) если выбыло много (>20%) больных, то можно ожидать самых разнообразных искажений.

Для проверки надежности результата есть полезный, хотя и приблизительный метод. Предположим, что новое лечение лучше. Затем допустим, что у всех выбывших больных из группы с наилучшим исходом отмечался неблагоприятный исход. Если пересчет оригинальных авторских данных выявит тем не менее преимущества нового метода лечения, то можно поверить, что он действительно лучше.

Похожее влияние на результат испытания оказывает неисполнение плана лечения у отдельных больных. Например, при сравнении терапевтического лечения с хирургическим часть больных, рандомизированно включенных в группу хирургического лечения, не будет прооперирована. У больных, не получающих предписанного лечения, состояние здоровья и прогноз обычно хуже. Поэтому в идеале должны быть представлены результаты как у больных, фактически получивших предписанное лечение, так и у всех больных, которым лечение было запланировано при рандомизации (intention-to-treat analysis, см. например, дискуссию [3])

Важнейшее условие — «слепой» метод проведения клинического испытания. Больной не должен знать, какое лечение он получает (плацебо или лекарственный препарат). Если о назначаемом препарате известно врачу, такая организация клинического испытания называется “простым слепым испытанием” (single-blind trial). Однако результат лечения зависит не только от изучаемого метода, но и от ряда факторов, обусловленных работой врача и других специалистов, поэтому желательно, чтобы все работающие с больными не знали, кто какое лечение получает. Это называется «двойным слепым испытанием» (double-blind trial). Такое клиническое испытание в особенности желательно там, где велика роль сопутствующего лечения. Например, в ходе проведения клинического испытания антибиотиков при раневых инфекциях необходимо, чтобы обработка и перевязка ран проводилась одинаково всем больным. Тут двойное «ослепление» абсолютно незаменимо.

Чем объективнее метод измерения эффекта, тем меньше необходимость в использовании слепого клинического испытания, но в любом случае оно не будет лишним. Даже при оценке эффективности физиотерапевтических методов или иглоукалывания возможно применение слепых методов. Именно такие испытания обычно выявляют весьма невысокую эффективность этих методов лечения [12, 15, 16].

Для проведения слепого клинического испытания необходим творческий подход. Например, если стандартный лекарственный препарат вводится посредством ингаляций, а новый — посредством инъекций, то стандартное лечение можно дополнить инъекциями плацебо, а новое лечение — ингаляциями плацебо. Тогда больной и персонал не смогут различать два способа лечения.

Важная деталь организации клинического испытания —прекратить лечение, назначенное больному до включения в испытание, и определить сроки, когда это нужно сделать. Высококачественное сообщение должно содержать информацию о том, как часто больные в группе лечения и в контрольной группе использовали дополнительное, не назначенное в ходе испытания лечение. Это бывает почти всегда и должно учитываться при анализе результатов.

Необходимо представить все применяемые методы статистического анализа, за исключением самых простых (средняя, среднеквадратичное отклонение, проценты). Реже всего встречается описание статистической силы исследования, т.е. возможности выявить с определенной степенью вероятности небольшие различия между сравниваемыми группами. Статистическая сила снижается при использовании малочисленных групп в «опыте» и «контроле». Это особенно важно в случае отрицательного результата исследования. Оценить достаточность числа больных для отрицательного результата исследования можно с помощью приводимых таблиц. В ячейке, соответствующей частоте событий в группе лечения и в контрольной группе представлено число больных в каждой группе, необходимое для выявления снижения частоты на 25% (табл. 2) или 50% (табл. 3). Если в рассматриваемой статье число больных меньше, значит эффект мог быть не обнаружен только из-за малого числа больных.

Исчерпывающее описание всех 10 позиций редко встречается даже в статьях, опубликованных в лучших журналах. Это не означает, что высокое качество статей недостижимо, просто редакторы сформулировали достаточно ясные и общие для всех журналов требования относительно недавно [7]. Поэтому при рассмотрении статьи нужно подходить к обнаруживаемым недостаткам клинического испытания взвешенно и попытаться ответить на 6 основных вопросов.

Одна из главных целей рандомизации — подобрать группы сравнения, одинаковые по всем признакам, как по известным заранее, так и по неизвестным. В статье об исследовании должно быть показано, что сформированные группы действительно мало различаются по известным важным признакам. Различия при рандомизированном формировании групп случайны, но если они существуют, то при анализе результатов обязательно должна быть сделана поправка на эти различия.

Причин отказа от рандомизации в клинических исследованиях много. Главная из них — недостаточная образованность врачей. Но есть еще ряд «поведенческих» причин [4, 14]:

— существующее лечение может поддерживаться (или отвергаться) авторитетными учеными или сложившейся традицией;

— отношения врача и больного формируют у врача желание именно помогать, а не испытывать новый вид лечения;

— комплекс «олимпийца» — нежелание подвергать свой авторитет, свой способ действий испытаниям;

— боязнь того, что при случайном распределении лечения больной не получит оптимальной помощи или лекарство может оказаться вредным (это заблуждение тоже от необразованности, так как именно этими опасениями и определяется необходимость проведения рандомизированных испытаний);

— неблагоприятное влияние результатов предыдущих плохо выполненных испытаний, формирующих ошибочные исходные ожидания.

Именно из-за плохо выполненных первичных клинических испытаний множество больных получало лечение, которое позднее, при тщательно проведенной проверке, оказалось неэффективным (например, перевязка внутренней грудной артерии, профилактика атеросклероза клофибратом, лечебная бронхография, лечение язвы желудка замораживанием и т.д.). Колоссальные средства уже затрачены и продолжают тратиться на поддержание никогда не испытывавшейся по-настоящему системы «диспансеризации». Список лечебных и профилактических методов, которые при проведении качественных клинических испытаний оказались бесполезными, можно продолжать на многих страницах.

Если не удается найти клинического испытания, выполненного на высоком методическом уровне, по интересующей Вас проблеме «семь раз» убедитесь, что такие испытания действительно не проводились. Только потом переходите к методически менее совершенным исследованиям. Их всегда больше, они всегда менее убедительны. Глядя на обилие исследований, не выдерживающих критики, помните о законе Gresham: объем некачественных данных всегда имеет тенденцию к превалированию над доброкачественными сведениями.

Читая статьи, постоянно оценивайте, нельзя ли приведенные результаты объяснить видимыми и возможными погрешностями, увлечением исследователей и т.п. Не стесняйтесь критического анализа — за Вами стоят интересы Ваших больных! Если Вам не удалось найти убедительного ответа на вопрос, не смущайтесь неопределенности. Ведь Вы каждый день принимаете ответственные клинические решения в неопределенных ситуациях. При использовании результатов несовершенных исследований существует способ взвесить вероятность ошибки (анализ чувствительности к смещениям). Он не слишком сложен, но выходит за пределы нашего обсуждения [13].

В качественном исследовании обязательно должны быть отслежены конечные результаты. Без них обоснование метода лечения является неполноценным. Из истории известен пример, когда американский врач Б. Раш лечил желтую лихорадку кровопусканием. Он лечил по 100 человек в день, и ни один не умер в процессе лечения. Однако отдаленных результатов никто не наблюдал, что позволило Б. Рашу длительно отстаивать свой метод лечения.

Если различия в эффективности изучаемых методов лечения недостоверны, следует проверить, достаточно ли число включенных в исследование? Недостаточное число больных делает отрицательный результат (ожидаемого эффекта не найдено) неубедительным, недостаточным для негативной оценки лечения, а в случае положительного результата (подтвержден ожидаемый лечебный эффект) делает неопределенной величину полученного эффекта. Бесполезность исследований на малом числе больных делает их неэтичными [2]

Дополнительно оцените результаты и с точки зрения больного. Ведь для многих часто не так уж важно небольшое снижение смертности, но очень привлекательно качество жизни, особенно в ближайший период. Лечение может быть травматичным, неприятным, болезненным, неэстетичным, противоречащим религиозным установкам и это может быть решающим основанием для отказа от него.

Может возникнуть впечатление, что приведенные критерии качества относятся только к одному виду клинических испытаний — собственно испытаниям методов лечения и не касаются многочисленных исследований, посвященных изучению побочных положительных и негативных эффектов, оптимизации лечения, комбинированного лечения и прочих детализирующих исследований. Это ложное впечатление. Все исследования эффектов лечебного вмешательства должны проводиться по схеме контролируемого клинического испытания, независимо от того, считаются ли эти эффекты главными или второстепенными, считается ли лечение основным или дополнительным. Отход от стандарта качества исследования неминуемо приводит к получению некачественных данных, которые Вам следует игнорировать.