ЛЕЧЕНИЕ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ АУТОИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРОЙ, РЕФРАКТЕРНОЙ К ОБЫЧНОЙ ТЕРАПИИ

Роберт МакМиллан
ЛЕЧЕНИЕ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ АУТОИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРОЙ, РЕФРАКТЕРНОЙ К ОБЫЧНОЙ ТЕРАПИИ

Translated, with permission of the American College of Physicians, from: Robert McMillan. Therapy for Adults with Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura. Ann Intern Med 1997;126:307—314.

Хроническая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (АТП) взрослых относится к часто встречающимся гематологическим заболеваниям; в США ежегодно регистрируется от 14 000 до 16 000 новых случаев АТП. Обычно назначение кортикостероидов и спленэктомия приводят к нормализации числа тромбоцитов или поддерживают его на "безопасном" уровне более чем у 70% больных. При неэффективности этих методов лечить АТП весьма трудно. В данной статье приводится детальный подход к лечению хронической АТП, основанный на анализе литературных данных и личном опыте, включая опыт лечения в особых ситуациях (например, при внезапном тяжелом кровотечении, беременности и внутричерепном кровоизлиянии). Лечение большинства больных с хронической АТП не представляет особых трудностей, за исключением случаев рефрактерной АТП, когда назначение кортикостероидов и спленэктомия не дают эффекта. Для более полной оценки многочисленных методов лечения, рекомендуемых при рефрактерной АТП, необходимо провести крупные рандомизированные исследования.

Хроническая АТП взрослых — аутоиммунное заболевание, вызываемое одним или более антитромбоцитарными антителами, обычно воздействующими на мембранные гликопротеиновые комплексы IIb/IIIa и/или GPIb/IX [1—3], что приводит к разрушению тромбоцитов клетками ретикулоэндотелиальной системы. Диагноз хронической АТП ставится после исключения других разновидностей аутоиммунных тромбоцитопений. Ежегодно регистрируется 58—66 новых случаев хронической АТП на миллион человек [4, 5], при этом смертность от АТП составляет около 4% [6]. Было опубликовано несколько блестящих обзоров, посвященных данному заболеванию [5, 7—13]. В табл. 1 обобщены результаты исследований по оценке эффективности обычно применяемых методов лечения АТП.

Кто же должен лечить хроническую АТП? Начальное лечение (назначение кортикостероидов или спленэктомия) неосложненных случаев может осуществляться под руководством семейного врача или врача общей практики, имеющего опыт в данной области. В случае тяжелого кровотечения или отсутствия эффекта от кортикостероидной терапии и спленэктомии необходима консультация гематолога или онколога. Между числом тромбоцитов и клинической симптоматикой существует определенная взаимосвязь: когда число тромбоцитов >50 тыс/мкл, течение заболевания бессимптомное; когда оно составляет от 30 до 50 тыс/мкл, у больных наблюдает ся склонность к образованию кровоподтеков при малейшей травме; если оно равно от 10 до 30 тыс/мкл, отмечаются спонтанные кровоизлияния и меноррагии, удлиняется время кровотечения после повреждения; если <10 тыс/мкл, появляются кровотечения из слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, мочеполовые), высок риск развития внутричерепных кровоизлияний.

Лечение не требуется больным, у которых число тромбоцитов удерживается на "безопасном" уровне (>30 тыс/мкл); во всех прочих случаях необходимо проведение соответствующих лечебных мероприятий. Доказано, что в качестве начальной терапии АТП следует применять кортикостероиды [13, 14—20]; при отсутствии эффекта целесообразно проводить спленэктомию [14—19]. После установления диагноза больным назначают преднизон в начальной суточной дозе 1 мг/кг. В случае нормализации числа тромбоцитов это лечение продолжают в течение 1—2 нед; после этого дозу начинают снижать на 10 мг/нед до тех пор, пока суточная доза не будет равна 0,5 мг/кг; затем дозу снижают на 5 мг/нед. У некоторых больных при такой схеме лечения число тромбоцитов удерживается на нормальном уровне, однако у большинства при снижении дозы преднизона наблюдается рецидив заболевания. Спленэктомия показана в любом из следующих случаев: 1) число тромбоцитов <50 тыс/мкл после 4-недельной кортикостероидной терапии (в одном исследовании было отмечено, что у всех больных, достигших полной ремиссии, число тромбоцитов за 4 нед превысило 50 тыс/мкл [16]); 2) число тромбоцитов не нормализуется после 6—8-недельного лечения (дальнейший прием преднизона не рекомендуется из-за его побочных эффектов); 3) число тромбоцитов первоначально нормализуется, но после снижения дозы преднизона снова уменьшается.

В недавно проведенном исследовании [50] предлагается другая схема лечения кортикостероидами до решения вопроса о спленэктомии. В качестве начальной терапии 4 больным назначали дексаметазон по 40 мг/сут в течение 4 дней 1 раз/мес в течение полугода. У всех больных число тромбоцитов превысило 100 тыс/мкл и удерживалось на этом уровне при последующем наблюдении. Однако эти результаты требуют подтверждения.

Таблица 1. Эффективность различных методов лечения при хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре

Примечание. * — в результате лечения число тромбоцитов нормализовалось (в разных исследованиях норма составляла от 120 до 200 тыс/мкл) и оставалось неизменным в течение всего периода наблюдения. ** — в результате лечения число тромбоцитов превысило 50 тыс/мкл и не снижалось в течение всего периода наблюдения. *** — в результате лечения число тромбоцитов повысилось незначительно и было <50 тыс/мкл. # — в большинстве случаев эффект был преходящим; после снижения дозы препарата возникал рецидив заболевания. ## — у 468 (66,7%) из 669 больных число тромбоцитов после спленэктомии нормализовалось; у 67 из этих больных возник рецидив заболевания, в 59,9% случаев закончившийся стабильной ремиссией. ###— в большинстве случаев эффект был преходящим; через некоторое время возник рецидив заболевания. ^ — результат лечения даназолом оценивался как: отличный (число тромбоцитов >100 тыс/мкл в течение >2 мес); хороший (число тромбоцитов >50 тыс/мкл в течение >2 мес); неудовлетворительный (все прочие случаи).

В случае неэффективности кортикостероидной терапии необходимо проводить спленэктомию. Перед операцией больным нужно вводить пневмококковую и менингококковую вакцины, вакцину Haemophilus influenzae [51]. При выраженном снижении числа тромбоцитов для его увеличения перед операцией следует повысить дозу кортикостероидов или в/в ввести IgG. Если нет тяжелого кровотечения, тромбоцитарную массу ни с профилактической целью, ни во время операции переливать не стоит. При АТП предпочтительней проводить лапароскопическую спленэктомию [52]. При возникновении рецидива необходимо обследовать больного на наличие добавочной селезенки [16, 53—57], которую также надо удалить. В случаях, когда хирургическое лечение противопоказано из-за возраста или сопутствующих заболеваний, следует обсудить возможность облучения селезенки [58] или лечения дапсоном [59—61].

Лечение хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры в случаях, когда кортикостероиды и спленэктомия неэффективны

У 25—30% больных с АТП стандартная кортикостероидная терапия и спленэктомия не приносят желаемого результата. Из-за снижения числа тромбоцитов ниже "безопасного" уровня или возникновения тяжелых кровотечений таким больным требуется дальнейшее лечение, на которое они реагируют слабо, часто страдают от осложнений основного заболевания и побочных эффектов проводимой терапии; уровень смертности в данной группе больных составляет 16% [6]. Необходим индивидуальный подход к лечению каждого конкретного больного, хотя это и не всегда возможно. Например, "безопасное" число тромбоцитов различно у больных, ведущих сидячий или активный образ жизни; больным, желающим иметь детей, следует избегать назначения определенных препаратов (таких как алкилирующие средства). Некоторые лекарства могут вызвать обострение сопутствующих заболеваний (болезней сердца, костной системы). Иногда проводимое лечение подвергает жизнь больных большему риску, чем тромбоцитопения.

Предлагаемые методы лечения рефрактерной АТП основаны прежде всего на личном опыте автора, так как в публикациях, поддерживающих идею использования обсуждаемых препаратов, описано слишком мало больных, длительность их заболевания и сроки наблюдения за ними различны, да и результаты проведенных исследований в значительной степени отличаются.

Курс лечения рефрактерной АТП произвольно разделен на четыре уровня: 1, 2 и 3-й уровни различаются по нарастанию тяжести побочных эффектов, 4-й уровень лечения используется только при неэффективности первых трех. Риск, обусловленный основным заболеванием, всегда необходимо сопоставлять с риском, обусловленным лечением, и с вероятностью успеха. При тяжелых кровотечениях из слизистых оболочек может потребоваться сопутствующее лечение (в/в введение IgG, кортикостероидов или тромбоцитарной массы). В табл. 2 приведены основные характеристики различных методов лечения и лекарственных препаратов (дозы и схемы введения, время, необходимое для достижения результата, побочные эффекты), а в табл. 3 — стоимость различных методов (по данным одного лечебного учреждения). Как уже было отмечено, если число тромбоцитов удерживается на "безопасном" уровне (>30 тыс/мкл), лечение не требуется.

Таблица 2. Характеристики препаратов, используемых для лечения рефрактерной хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры

Примечание. * — у некоторых больных отмечено развитие лимфопролиферативных нарушений [66] или острого лейкоза [67].

Первый уровень лечения

Назначение лекарственных препаратов 1-го уровня сопровождается умеренным риском и должно осуществляться в предлагаемом порядке.

Кортикостероиды

Преднизон, назначаемый по приведенной выше схеме, считается препаратом выбора, если его дозы, пригодные для длительного применения (5—10 мг/сут) поддерживают число тромбоцитов на "безопасном" уровне. Когда требуются более высокие, неприемлемые дозы преднизона, надо попытаться провести дробную терапию дексаметазоном (по 40 мг/сут в течение 4 дней 1 раз/мес; всего 6 циклов). Предварительные результаты небольших испытаний варьируют в широком диапазоне — от блестящих до неудовлетворительных [50, 68, 69].

Таблица 3. Стоимость лечения хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры*

Примечание. * — cтоимость лечения рассчитана для больных весом 70 кг и площадью поверхности тела 1,7 м². Определена либо стоимость лечения за месяц, либо его общая стоимость (в тех случаях, когда продолжительность лечения известна). В эту сумму не включена стоимость консультаций у врача, лабораторных анализов и рентгеновских исследований. Расчеты произведены на основе расценок нашей клиники (которые незначительно отличаются от таковых в других клиниках). ** — cтоимость спленэктомии складывается из стоимости пребывания в стационаре (5 дней), платы за саму операцию и за пользование операционной, стоимости анестезиологических услуг. *** — циклофосфамид (750 мг/м² с 1-го по 8-й день); преднизон (40 мг/м²в 1—14-й день; этопозид (100 мг/м² в 14—16-й день).

В случаях, когда и дексаметазон неэффективен, нужно использовать другие препараты. Многим больным в процессе пробного лечения другими препаратами для поддержания числа тромбоцитов на "безопасном" уровне необходимо одновременно назначать кортикостероиды. При получении удовлетворительных результатов их надо постепенно отменять.

Растительные алкалоиды, содержащиеся в Vinca rosea L

У части больных назначение винкристина (1—2 мг/нед в/в) приводит к полной ремиссии [17, 18, 21—28]. При отсутствии стойкого улучшения после введения 4—6 доз лечение винкристином следует прекратить из-за возможного развития периферической нейропатии.

Даназол

Даназол назначают внутрь по 200 мг 4 раза/сут в течение по меньшей мере 6 мес [29—37], так как эффект от лечения обычно наблюдается не сразу [36]. Ежемесячно необходимо проверять функцию печени. Если больной реагирует на проводимую терапию, лечение указанными дозами следует продолжать не менее 1 года, а затем раз в месяц снижать их на 200 мг/сут.

Колхицин

Больным, не реагирующим на лечение алкалоидами Vinca и даназолом, следует назначить прием колхицина по 0,6 мг 3 раза/сут не <2 мес [70, 71]. При эффективности терапии дозу можно снизить до минимальной, позволяющей удерживать число тромбоцитов на "безопасном" уровне; отмена препарата приводит к рецидиву заболевания. При возникновении диареи может потребоваться снижение дозы колхицина; ее выраженность уменьшает ся также при назначении дифеноксилата или лоперамида.

Дапсон

Препарат назначается внутрь по 75 мг/сут; эффект от лечения наступает в течение 2 мес [59—61]. У больных необходимо определять содержание в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, так как при низких его концентрациях может развиться тяжелый гемолиз.

Второй уровень лечения

Препараты 2-го уровня обладают более выраженной токсичностью, чем препараты 1-го уровня, и должны назначаться только в случае снижения числа тромбоцитов до 10—15 тыс/мкл и/или возникновения кровотечения из слизистых оболочек. Эффективность иммуносорбции с использованием антигена стафилококка А остается неясной, некоторые исследователи считают, что побочные эффекты в данном случае перевешивают положительные результаты [72]. В любом случае попытку лечения АТП иммуносорбцией с использованием антигена стафилококка А нужно предпринимать до назначения циклофосфамида или азатиоприна, поскольку наилучшие результаты этого метода наблюдаются у больных с менее выраженной тромбоцитопенией и меньшей длительностью заболевания [73]. Циклофосфамид рекомендуется назначать до азатиоприна, так как эффект от лечения циклофосфамидом наступает раньше. При неэффективности циклофосфамида следует назначать азатиоприн.

Иммуносорбция с использованием антигена стафилококка А

Иммуносорбцию надо проводить 3 раза/нед в течение 2 нед (в соответствии с инструкциями производителя антигена); эффект может наблюдаться после 2—3 циклов лечения [73]. При отсутствии ответной реакции от этого метода следует отказаться.

Циклофосфамид

Циклофосфамид следует назначать внутрь по 150 мг/сут, а затем подбирать дозу таким образом, чтобы нейтропения оставалась незначительной [18, 38—43]. Эффект от лечения наблюдается в течение 8 нед. Если число тромбоцитов нормализуется, это лечение необходимо продолжать еще 3 мес, а затем отменить. При возникновении рецидива, надо сопоставить отдаленный риск развития вторичных злокачественных новообразований и пользу от возобновленного лечения. Во время приема циклофосфамида больные должны потреблять не менее 2 л жидкости в сутки для предотвращения развития геморрагического цистита; подсчет форменных элементов крови нужно производить не реже 1 раза в неделю.

Азатиоприн

Эффект от лечения азатиоприном наступает медленно, через 3—6 мес, и многие врачи отменяют препарат прежде, чем проявится его действие [18, 44—49]. Азатиоприн следует назначать внутрь по 150 мг/сут, а затем подбирать дозу таким образом, чтобы нейтропения оставалась незначитель ной. При наличии положительного эффекта такое лечение надо продолжать еще 18 мес, а затем отменять. В случае возникновения рецидива препарат эффективен у многих больных и при повторном назначении. Однако решение о более длительном (>18 мес) приеме азатиоприна должно приниматься после сопоставления возможного риска и пользы. Необходим регулярный подсчет числа форменных элементов крови, поскольку основным осложнением при лечении азатиоприном считается нейтропения.

Третий уровень лечения

Препараты 3-го уровня назначаются только тем больным, которые не реагируют на препараты первых двух уровней и у которых наблюдаются угрожающие жизни симптомы или крайне низкое число тромбоцитов (<10 тыс/мкл). Лечение в данном случае следует начинать с высоких доз циклофосфамида, так как его легко назначать и стоит он относительно недорого. При неэффективности циклофосфамида показана комбинированная химиотерапия. Токсичность и эффективность этих видов лечения были практически одинаковы у тех немногих больных, которым они назначались [43, 74]. При значительном снижении числа нейтрофильных лейкоцитов (<50/мкл) ципрофлоксацин (по 750 мг 2 раза/сут) или рифампин (по 300 мг 2 раза/сут) следует назначать с профилактической целью до тех пор, пока уровень нейтрофилов не станет "безопасным".

Высокие дозы циклофосфамида

Циклофосфамид в высоких дозах (1,0—1,5 г/м² поверхности тела; в/в) назначают 4-недельными интервалами. Если после 2 курсов лечения состояние больного не улучшается, препарат отменяют. При наличии положительного эффекта следует провести по меньшей мере 3 курса. Для профилактики геморрагического цистита во время лечения и в течение 3 дней после его окончания рекомендуется обильное питье или в/в введение жидкости (3—4 л/сут). Подсчет форменных элементов крови в течение первых двух недель лечения надо проводить часто, а в последующем — хотя бы раз в неделю.

Комбинированная химиотерапия

Данных о преимуществах какого-либо одного вида химиотерапии нет [74]. Мы использовали следующее сочетание препаратов: циклофосфамид по 750 мг/м² в/в на 1-й и 8-й день; преднизон по 40 мг/м²внутрь с 1-го по 14-й день; этопозид по 100 мг/м²в/в на 14, 15 и 16-й день. Если после 2 курсов комбинированной химиотерапии ответной реакции на лечение нет, его прекращают. Если эффект от лечения есть, следует провести 6 курсов с 4-недельными интервалами. Хорошие результаты были достигнуты и при комбинированном назначении других препаратов [74]. В течение 3—4 дней после введения циклофосфамида объем потребляемой жидкости должен быть не менее 2 л/сут, а во время лечения преднизоном и не менее 1 нед после его окончания необходимо назначать антациды и блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов. Подсчет форменных элементов крови следует производить не реже одного раза в неделю. При развитии выраженной нейтропении доза этопозида в последующих курсах должна быть уменьшена.

Четвертый уровень лечения

Препараты 4-го уровня назначаются только при неэффективности всех других. Опыт их применения ограничен, эффективность низка, а стоимость и необходимая частота приема препятствуют широкому их использованию. Многим больным, получающим эти препараты, требуется одновременно назначать кортикостероиды.

Интерферон

Препарат рекомендуется вводить п/к по 3 млн ед. 3 раза/нед в течение 4 нед [75—79]. В одной публикации [80] высказывается предположение, что хорошие результаты может принести более длительное лечение интерфероном. Однако интерферон может подавлять образование тромбоцитов, что, по мнению врачей, способствовало смерти по меньшей мере одного из больных [81].

Гаммаглобулин

У некоторых больных при отсутствии ответной реакции на все другие препараты хороший эффект оказывает в/в введение гаммаглобулина (для предотвращения кровотечений из слизистых его назначают в дозе 0,5 — 1,0 г/кг). Действие гаммаглобулина, как правило, непродолжительное (лишь нескольких недель) [82]. Этот метод лечения дорог (см. табл. 3) и неудобен, но иногда только он оказывает желаемый эффект.

Винбластин

В редких случаях у больных, реагирующих на лечение алкалоидами Vinca, эффективным может оказаться длительное применение винбластина (5—10 мг в/в 1 раз в 1—4 нед).

Циклоспорин

Циклоспорин [83—85] рекомендуется принимать внутрь по 1,25—2,5 мг/кг 2 раза/сут (общая суточная доза составляет от 2,5 до 5,0 мг/кг). При этом нужно периодически определять уровень креатинина и циклоспорина в сыворотке крови и при необходимости менять дозу препарата. Из-за тяжелых побочных эффектов его следует назначать с большой осторожностью и только в том случае, когда другие методы лечения неэффективны.

Особые ситуации

Неотложная терапия

При тяжелом кровотечении или необходимости в проведении хирургического лечения число тромбоцитов можно быстро повысить, назначая гаммаглобулин или метилпреднизолон.

После введения гаммаглобулина в дозе 0,5—1,0 г/кг необходимо провести трансфузию тромбоцитарной массы — одной дозы, полученной при тромбоцитоплазмаферезе крови одного донора, или 6—8 ед. тромбоцитарной массы, полученной от разных доноров (1 ед. равна 5,5—6 ґ 10¹⁰тромбоцитов в 50 мл плазмы). Курс лечения можно повторить [86]. В нашей практике отмечено три случая, когда этот метод оказался неэффективным, а введение гаммаглобулина (1 мг/кг) и длительная инфузия тромбоцитарной массы (по 1 ед/ч в течение 24 ч) привели к положительным результатам.

Метилпреднизолон назначают в/в по 1 г/сут в течение 3 дней. После введения первой дозы препарата необходимо провести трансфузию тромбоцитарной массы. Перед началом лечения следует удостовериться в том, что уровень калия в крови в пределах нормы. Частое введение метилпреднизолона может привести к быстрому развитию остеопороза с компрессионными переломами (особенно у молодых больных, обмен кальция у которых происходит быстро).

Лечение во время беременности

Мать

При лечении беременной женщины надо стремиться поддерживать число тромбоцитов на "безопасном" уровне (>30 тыс/мкл). Однако, если во время родов планируется использование некоторых видов анестезии (например, эпидуральной), желательно, чтобы оно было более высоким (50—100 тыс/мкл). Для поддержания числа тромбоцитов на необходимом уровне можно назначать либо IgG (в/в), либо кортикостероиды, хотя некоторые врачи предпочитают в/в введение IgG [87]. Спленэктомия показана только в тех случаях, когда спасение матери важнее повышенного риска смерти плода. Спленэктомию следует проводить во II триместре беременности. Применение иммуносупрессоров противопоказано.

Плод

Материнские антитела проходят через плацентарный барьер и могут вызвать развитие тромбоцитопении у плода. Было выдвинуто предположение, что травма, полученная им во время влагалищного родоразрешения, может ускорить развитие внутричерепного кровоизлияния, а кесарево сечение способно предотвратить это осложнение. Однако данная гипотеза подвергается сомнению. При наблюдении за 893 родами [88] из 288 живорожденных младенцев было сформировано 11 групп. В каждую из них входило более 10 новорожденных (что уменьшало вероятность систематической ошибки), подсчет тромбоцитов производился до и после родов, учитывались данные по младенческой заболеваемости и смертности. Смертельных исходов или случаев развития внутричерепных кровоизлияний отмечено не было; у 3,5% новорожденных наблюдались вторичные осложнения (пурпура или кровотечения из слизистых). Во время родов тромбоцитопения с числом тромбоцитов <50 тыс/мкл развилась у 10,1% новорожденных, <20 тыс/мкл — у 4,2%. В том же исследовании [88] у 552 новорожденных подсчет тромбоцитов производился только после родов, но в разное время. В данной группе тяжелые осложнения были отмечены у 7 (1,2%) новорожденных — 2 смертельных исхода и 5 случаев внутричерепных кровоизлияний; однако определить, были ли они вызваны родами или снижением числа тромбоцитов после родов, т.е. повлиял ли способ родоразрешения на возникновение подобных осложнений, не представляется возможным. Таким образом, частота тяжелых случаев заболевания или смерти плода не превышает 1,2%. Ни в одной группе не было получено доказательств того, что при кесаревом сечении уровень смертности и заболеваемости ниже, чем при влагалищном родоразрешении.

Роды

Известно, что зависимости между числом тромбоцитов у матери и у плода не существует [89], что лечение матери кортикостероидами или в/в введением IgG не влияет на число тромбоцитов у плода [90], что риск рождения ребенка с тромбоцитопенией выше у женщин с очень низким числом тромбоцитов даже после спленэктомии или у женщин, уже родивших однажды такого ребенка [91].

Для определения числа тромбоцитов у плода необходимо использовать точные и безопасные методы. Однако оба применяемых метода имеют свои недостатки. Первый — забор крови из сосудов волосистой части головы плода — технически труден и часто неточен. В одном случае [92] при использовании данного метода неправильные решения о необходимости проведения кесарева сечения принимались чаще, чем правильные. По данным некоторых исследователей [93], точный подсчет тромбоцитов возможен при изучении мазков крови плода. Второй метод — кордоцентез — позволяет точно определить число тромбоцитов, но во многих случаях связан с высоким уровнем смертности плода (>1%) [94]. Однако, по сообщению одной группы исследователей [95], осложнений можно избежать, если эту процедуру проводить позднее 35 нед беременности.

Из-за отсутствия точного и безопасного метода определения числа тромбоцитов у плода мнения о способе ведения родов разделились. Одни [87] рекомендуют выбирать способ родоразрешения исключительно на основе акушерских показаний, не забирая кровь у плода. Они убеждены, что доказательства, свидетельствующие о большей безопасности кесарева сечения, отсутствуют; что метод забора крови из сосудов волосистой части головы плода неточен; что уровень смертности плода при кордоцентезе выше, чем при влагалищном родоразрешении. Другие [95] имеют большой опыт проведения кордоцентеза и рекомендуют забирать кровь плода на исследование во всех случаях, когда у беременных женщин с АТП обсуждается вопрос о влагалищном родоразрешении. Они советуют проводить этот анализ позднее 37 нед беременности, если у матери время кровотечения в пределах нормы и число тромбоцитов >50 тыс/мкл. Когда число тромбоцитов плода <50 тыс/мкл, рекомендуется проводить кесарево сечение. Но все авторы единодушны в том, что кордоцентез должен выполняться лишь врачом, обладающим большим опытом в данной области.

Послеродовой период

В первую неделю после родов необходимо регулярно определять число тромбоцитов у новорожденного, так как в это время оно часто снижается [96]. В/в введение IgG считается методом выбора при тяжелой тромбоцитопении или развитии кровотечений из слизистых. В случае массивных кровотечений возможно дополнительное переливание тромбоцитарной массы (предварительно облученной и проверенной на отсутствие цитомегаловирусов).

Лечение при внутричерепных кровоизлияниях

При подозрении на внутричерепное кровоизлия ние следует проводить компьютерную томографию, чтобы определить его локализацию. В случае подтверждения диагноза необходимо назначать в/в введение IgG и тромбоцитарной массы для поддержания числа тромбоцитов на уровне >50 тыс/мкл, даже если для этого потребуется длительная инфузия. При кровоизлиянии в задние отделы мозга по возможности надо провести спленэктомию с последующей краниотомией. При кровоизлиянии в одном полушарии необходимость хирургического вмешательства диктуется неврологической симптоматикой и выраженностью ответной реакции на проводимое лечение.

Неспецифические методы остановки кровотечения

Для остановки кровотечений при тромбоцитопении аутоиммунного или неиммунного генеза применяют аминокапроновую кислоту [97, 98]. В течение первых 30—60 мин вводят ударную дозу (0,1 г/кг), а затем через каждые 6 ч — по 6 г препарата. После остановки кровотечения дозу аминокапроновой кислоты снижают (1—3 г через 6 ч). К возможным побочным эффектам относятся головокружение, гипотония, неприятные ощущения в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, аритмии, сыпь, делириозное состояние, миопатия, пароксизмальные припадки и образование тромбов. Несмотря на то что возможны многочислен ные побочные эффекты, в двух вышеупомянутых исследованиях [97, 98] были отмечены лишь некоторые из них, а ответная реакция на лечение аминокапроновой кислотой была весьма впечатляющей.

Литература

1. van Leeuwen E.F., van der Ven J.T., Engelfriet C.P., von dem Borne A.E. Specificity of autoantibodies in autoimmune thrombocytopenia. Blood 1982;59:23—6.

2. McMillan R., Tani P., Millard F., Berchtold P., Renshaw L., Woods V.L. Jr. Platelet-associated and plasma anti-glycoprotein autoantibodies in chronic ITP. Blood 1987;70:1040—5.

3. Kiefel V., Santoso S., Kaufmann E., Mueller-Eckhardt C. Autoantibodies against platelet glycoprotein Ib/IX: a frequent finding in autoimmune throm-bocytopenic purpura. Br J Haematol 1991;79:256—62.

4. Bottiger L.E., Westerholm B. Thrombocytopenia. I. Incidence and aetiology. Acta Med Scand 1972;191:535—40.

5. George J.N., El-Harake M.A., Aster R.H. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by immunologic mechanisms. In: Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.S., Kipps T.J., eds. Williams Hematology. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 1995:1315—55.

6. Berchtold P., McMillan R. Therapy of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. Blood 1989;74:2309—17.

7. Mueller-Eckhardt C. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): clinical and immunologic considerations. Semin Thromb Hemost 1977;3:125—59.

8. McMillan R. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1981;304:1135—47.

9. Karpatkin S. Autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood 1980;56:329—43.

10. Kelton J.G., Gibbons S. Autoimmune platelet destruction: idiopathic thrombocytopenic purpura. Semin Thromb Hemost 1982;8:83—104.

11. Bussel J.B. Autoimmune thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin North Am 1990;4:179—91.

12. McMillan R., Imbach P.A. Immune thrombocytopenic purpura. In: Loscaizo J., Schafer A.I., eds. Thrombosis and Hemorrhage. Boston: Blackwell Scientific; 1994:575—95.

13. George J.N., Woolf S.H., Raskob G.E., Wasser J.S., Aledort L.M., Ballem P.J., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88:3—40.

14. Thompson R.L., Moore R.A., Hess C.E., Wheby M.S., Leavell B.S. Idiopathic thrombocytopenic purpura. Long-term results of treatment and the prognostic significance of response to corticosteroids. Arch Intern Med 1972;130:730—4.

15. JiJi R.M., Firozvi T., Spurling C.L. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Treatment with steroids and splenectomy. Arch Intern Med 1973;132:380—3.

16. DiFino S.M., Lachant N.A., Kirshner J.J., Gottlieb A.J. Adult idiopathic thrombocytopenic purpura. Clinical findings and response to therapy. Am J Med 1980;69:430—42.

17. den Ottolander G.J., Gratama J.W., de Koning J., Brand A. Long-term follow-up study of 168 patients with immune thrombocytopenia. Implications for therapy. Scand J Haematol 1984;32:101—10.

18. Pizzuto J., Ambriz R. Therapeutic experience on 934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: Multicentric Trial of the Cooperative Latin American Group on Hemostasis and Thrombosis. Blood 1984;64:1179—83.

19. Jacobs P., Wood L., Dent D.M. Results of treatment in immune thrombocytopenia. Q J Med 1986;58:153—65.

20. Bellucci S., Charpak Y., Chastang C., Tobelem G. Low doses v conventional doses of corticoids in immune thrombocytopenic purpura (ITP): results of a randomized clinical trial in 160 children, 223 adults. Blood 1988;71:1165—9.

21. Marmont A.M., Damasio E.E. Clinical experiences with cytotoxic immunosuppressive treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Acta Haematol 1971;46:74—91.

22. Ahn Y.S. Harrington W.J., Seelman R.C., Eytel C.S. Vincristine therapy of idiopathic and secondary thrombocytopenias. N Engl J Med 1974:291:376-80.

23. Ries C.A. Vincristine for treatment of refractory autoimmune thrombocytopenia [Letter]. N Engl J Med 1976;295:1136.

24. Cervantes F., Montserrat E., Rozman C., Diumenjo C., Feliu E., Granena A. Low-dose vincristine in the treatment of corticosteroid-refractory idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in non-splenectomized patients. Postgrad Med J 1980;56:711—4.

25. Facon T., Caulier M.T., Wattel E., Jouet J.P., Bauters F., Fenaux P. A randomized trial comparing vinblastine in slow infusion and by bolus i.v. injection in idiopathic thrombocytopenic purpura: a report on 42 patients. Br J Haematol 1994;86:678—80.

26. Ahn Y.S., Harrington W.J., Mylvaganam R., Alien L.M., Pall L.M. Slow infusion of vinca alkaloids in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1984;100:192—6.

27. Manoharan A. Slow infusion of vincristine in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1986;21: 135—8.

28. Simon M., Jouet M.P., Fenaux P., Pollet J.P., Walter M.P., Bauters F. The treatment of adult idiopathic thrombocytopenic purpura. Infusion of vinblastine in ITP. Eur J Haematol 1987;39:193—6.

29. Ahn Y.S., Harrington W.J., Simon S.R., Mylvaganam R., Pall L.M., So A.G. Danazol for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1983;308:1396—9.

30. McVerry B.A., Auger M., Bellingham A.J. The use of danazol in the management of chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1985;61:145—8.

31. Almagro D. Danazol in idiopathic thrombocytopenic purpura. Acta Haematol 1985;74:120.

32. Buelli M., Cortelazzo S., Viero P., Minetti B., Comotti B., Bassan R., et al. Danazol for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Acta Haematol 1985;74:97—8.

33. Mazzucconi M.G., Francesconi M., Falcione E., Ferrari A., Gandolfo G.M., Ghirardini A., et al. Danazol therapy in refractory chronic immune thrombocytopenic purpura. Acta Haematol 1987;77:45—7.

34. Schreiber A.D., Chien P., Tomaski A., Cines D.B. Effect of danazol in immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1987;316:503—8.

35. Nalli G., Sajeva M.R., Maffe G.C., Ascari E. Danazol therapy for idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Haematologica 1988;73:55—7.

36. Ahn Y.S., Rocha R., Mylvaganam R., Garcia R., Duncan R., Harrington W.J. Long-term danazol therapy in autoimmune thrombocytopenia: unmaintained remission and age-dependent response in women. Ann Intern Med 1989;111:723—9.

37. Flores A., Carles J., Junca J., Abella E. Danazol therapy in chronic immune thrombocytopenic purpura [Letter]. Eur J Haematol 1990;45:109—10.

38. Laros R.K. Jr., Penner J.A. `Refractory' thrombocytopenic purpura treated successfully with cyclophosphamide. JAMA 1971;215: 445—9.

39. Finch S.C., Castro O., Cooper M., Covey W., Erichson R., McPhedran P. Immunosuppressive therapy of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med 1974;56:4—12.

40. Weinerman B., Maxwell I., Hryniuk W. Intermittent cyclophosphamide treatment of autoimmune thrombocytopenia. Can Med Assoc J 1974;111:1100—2.

41. Verlin M., Laros R.K. Jr, Penner J.A. Treatment of refractory thrombocytopenic purpura with cyclophosphamine. Am J Hematol 1976;1:97—104.

42. Srichaijul T., Boonpucknavig S., Archararit N., Chaisiri-pumkeeree W. Chronic immunologic thrombocytopenic purpura: results of cyclophosphamide therapy before splenectomy. Arch Intern Med 1980;140:636—8.

43. Reiner A., Gernsheimer T., Slichter S.J. Pulse cyclophosphamide therapy for refractory autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood 1995;85:351—8.

44. Corley C.C. Jr., Lessner H.E., Larsen W.E. Azathioprine therapy of `autoimmune' diseases. Am J Med 1966;41:404—12.

45. Bouroncle B.A., Doan C.A. Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura treated with azathioprine. N Engl J Med 1966;275: 630—5.

46. Goebel K.M., Goebel F.D. Idiopathic thrombocytopenia after treatment with steroids and immunosuppressives. Chemotherapy 1973;18:112—8.

47. Bouroncle B.A., Doan C.A. Treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA 1969;207:2049—52.

48. Sussman L.N. Azathioprine in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA 1967;202:259—63.

49. Quiquandon I., Fenaux P., Caulier M.T., Pagniez D., Huart J.J., Bauters F. Re-evaluation of the role of azathioprine in the treatment of adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a report on 53 cases. Br J Haematol 1990;74:223—8.

50. Andersen J.C. Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose dexamethasone therapy. N Engl J Med 1994;330:1560—4.

51. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): use of vaccines and immune globulins for persons with altered immunocompetence. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993;42:1—18.

52. Lefor A.T., Melvin W.S., Bailey R.W., Flowers J.L. Laparoscopic splenectomy in the management of immune thrombocytopenia purpura. Surgery 1993;114:613—8.

53. Verheyden C.N., Beart R.W. Jr., Clifton M.D., Phyliky R.L. Accessory splenectomy in management of recurrent idiopathic thrombocytopenic purpura. Mayo Clin Proc 1978;53:442—6.

54. Wallace D., Fromm D., Thomas D. Accessory splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura. Surgery 1982;91:134—6.

55. Ambriz P., Munoz R., Quintanar E., Sigler L., Aviles A., Pizzuto J. Acces sory spleen compromising response to splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura. Radiology 1985;155:793—6.

56. Facon T., Caulier M.T., Fenaux P., Plantier I., Marchandise X., Ribet M., et al. Accessory spleen in recurrent chronic immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1992;41:184—9.

57. Akwari O.E., Itani K.M., Coleman R.E., Rosse W.F. Splenectomy for primary and recurrent immune thrombocytopenic purpura (ITP). Current criteria for patient selection and results. Ann Surg 1987;206:529—41.

58. Calverley D.C., Jones G.W., Kelton J.G. Splenic radiation for corticosteroid-resistant immune thrombocytopenia. Ann Intern Med 1992;116(12 Pt 1):977—81.

59. Durand J.M., Lefevre P., Hovette P., Mongin M., Soubeyrand J. Dapsone for idiopathic autoimmune thrombocytopenic purpura in elderly patients. Br J Haematol 1991;78:459—63.

60. Godeau B., Oksenhendler E., Bierling P. Dapsone for autoimmune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1993;44:70—2.

61. Hernandez F., Linares M., Colomina P., Pastor E., Cervero A., Perez A., et al. Dapsone for refractory chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1995;90:473—5.

62. Arrowsmith J.B., Dreis M. Thrombocytopenia after treatment with danazol [Letter]. N Engl J Med 1986;315:585.

63. Woodruff R.K., Grigg A.P., Firkin F.C., Smith I.L. Fatal thrombotic events during treatment of autoimmune thrombocytopenia with intravenous immunoglobulin in elderly patients [Letter]. Lancet 1986;2:217—8.

64. Bussel J.B. Lack of seroconversion to human T-cell lymphotropic virus, type III, after intravenous immune globulin [Letter]. Transfusion 1986;26:399.

65. Bjorkander J., Cunningham-Rundles C., Lundin P., Olsson R., Soderstrom R., Hanson L.A. Intravenous immunoglobulin prophylaxis causing liver damage in 16 of 77 patients with hypogammaglobulinemia or IgG subclass deficiency. Am J Med 1988;84:107—11.

66. Kyle R.A., Gertz M.A. Second malignancies after chemotherapy. In: Perry M.C., ed. The Chemotherapy Source Book. Baltimore: Williams & Wilkins 1992;689—702.

67. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 18-1983. A young man with pancytopenia after a renal transplant. N Engl J Med 1983;308:1081—91.

68. Young R.R., Marchioli C.C., Basmajian J.H., Cherny R.C., Loughran T.P., Himpler B.S., et al. Pulsed high-dose dexamethasone therapy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura [Abstract]. Blood 1995;86:P-252.

69. Caulier M.T., Rose C., Roussel M.T., Huart C., Bauters F., Fenaux P. Pulsed high dose dexamethasone (DXM) in refractory chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): a report of 10 cases [Abstract]. Blood 1995;86:3380.

70. Strother S.V., Zuckerman K.S., LoBuglio A.F. Colchicine therapy for refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Arch Intern Med 1984;144:2198—200.

71. Melo J., Harrington W.J., Ahn Y.S., Collin A.S., Byrnes J.J., Pall L.M., et al. Colchicine therapy of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood 1983;58:200.

72. Kabisch A., Kroll H., Wedi B., Kiefel V., Pralle H., Mueller-Eckhardt C. Severe adverse effects of protein A immunoadsorption [Letter]. Lancet 1994;343:116.

73. Snyder H.W. Jr., Cochran S.K., Balint J.P. Jr., Bertram J.H., Mittelman A., Guthrie T.H. Jr., et al. Experience with protein A-immunoadsorption in treatment-resistant adult immune thrombocytopenic purpura. Blood 1992;79:2237—45.

74. Figueroa M., Gehisen J., Hammond D., Ondreyco S., Piro L., Pomeroy T., et al. Combination chemotherapy in refractory immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1993;328:1226—9.

75. Proctor S.J., Jackson G., Carey P., Stark C.A., Finney R., Saunders P., et al. Improvement of platelet counts in steroid-unresponsive idiopathic immune thrombocytopenic purpura after short-course therapy with recombinant alpha 2b interferon. Blood 1989;74:1894—7.

76. Bellucci S., Bordessoule D., Coiffier B., Tabah I. Interferon alpha-2b therapy in adult chronic thrombocytopenic purpura (ITP) [Letter]. Br J Haematol 1989;73:578—9.

77. Hurtado R., Pita L., Lopez Karpovitch X., Cardenas R., Pied- ras J., Carrillo S., et al. Recombinant interferon alfa-2B in refractory idiopathic immune thrombocytopenia [Letter]. Blood 1990;75:1744—6.

78. Molica S., Santoro R., Muleo G. Recombinant interferon alpha-2B in refractory idiopathic immune thrombocytopenia [Letter]. Am J Hematol 1991;36:297—8.

79. Dubbeld P., Hillen H.F., Schouten H.C. Interferon treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Eur J Haematol 1994;52:233—5.

80. Proctor S.J. Alpha interferon therapy in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Cancer 1991;27(Suppl 4):S63—8.

81. Matthey F., Ardeman S., Jones L., Newland A.C. Bleeding in immune thrombocytopenic purpura after alpha-interferon [Letter]. Lancet 1990;335:471—2.

82. Bussel J.B., Pham L.C. Intravenous treatment with gammaglobulin in adults with immune thrombocytopenic purpura: review of the literature. Vox Sang 1987;52:206—11.

83. Matsumura O., Kawashima Y., Kato S., Sanaka T., Teraoka S., Kawai T., et al. Therapeutic effect of cyclosporine in thrombocytopenia associated with autoimmune disease. Transplant Proc 1988;20(3 Suppi 4):317—22.

84. Velli T.J., Debusscher L., Stryckmans P.A. Ciclosporine for the treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura [Letter]. Eur J Haematol 1987;38:95.

85. Kelsey P.R., Schofield K.P., Geary C.G. Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) treated with cyclosporine. Br J Haematol 1985;60:197—8.

86. Baumann M.A., Menitove J.E., Aster R.H., Anderson T. Urgent treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura with single-dose gammaglobulin infusion followed by platelet transfusion. Ann Intern Med 1986;104:808—9.

87. Burrows R.F., Kelton J.G. Platelets and pregnancy. In: Current Obstetric Medicine. St. Louis, MO: Mosby-Year Book 1993;83—106.

88. Burrows R.F., Kelton J.G. Pregnancy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: assessing the risks for the infant at delivery. Obstet Gynecol Surv 1993;48:781—8.

89. Kelton J.G. Management of the pregnant patient with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1983;99:796—800.

90. Kaplan C., Daffos F., Forestier F., Tertian G., Catherine N., Pons J.C., et al. Fetal platelet counts in thrombocytopenic pregnancy. Lancet 1990;336:979—82.

91. Sharon R., Tatarsky I. Low fetal morbidity in pregnancy associated with acute and chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1994;46:87—90

92. Burrows R.F., Kelton J.G. Low fetal risks in pregnancies associated with idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Obstet Gynecol 1990;163(4 Pt 1):1147—50.

93. Adams D.M., Bussel J.B., Druzin M.L. Accurate intrapartum estimation of fetal platelet count by fetal scalp samples smear. Am J Perinatol 1994;11:42—5.

94. Moise K.J. Jr., Carpenter R.J. Jr., Cotton D.B., Wasserstrum N., Kirshon B., Cano L. Percutaneous umbilical cord blood sampling in the evaluation of fetal platelet counts in pregnant patients with autoimmune thrombocytopenia purpura. Obstet Gynecol 1988;72(3 Pt 1):346—50.

95. Hohifeld P., Forestier F., Kaplan C., Tissot J.D., Daffos F. Fetal thrombocytopenia: a retrospective survey of 5,194 fetal blood samplings. Blood 1994; 84:1851—6.

96. Burrows R.F., Kelton J.G. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia. N Engl J Med 1993;329: 1463—6.

97. Gardner F.H., Helmer R.E. 3d. Aminocaproic acid. Use in control of hemorrhage in patients with amegakaryocytic thrombocytopenia. JAMA 1980;243:35—7.

98. Bartholomew J.R., Salgia R., Bell W.R. Control of bleeding in patients with immune and nonimmune thrombocytopenia with aminocaproic acid. Arch Intern Med 1989;149:1959—61.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"