Сравнить эффективность низких, фиксированных доз варфарина в сочетании с аспирином и индивидуально подобранных доз варфарина у больных с фибрилляцией предсердий и высоким риском развития инсульта.

Рандомизированное контролируемое исследование (SPAF III — Stroke Prevention in Atrial Fibrillation); средняя продолжительность — 1,1 года.

20 клинических центров, Северная Америка.

1044 больных (средний возраст 72 года, 61% мужчины) с постоянной или рецидивирующей фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии и наличием 1 или более факторов риска тромбоэмболии. Критерии исключения: наличие искусственных клапанов сердца; митральный стеноз; другие заболевания, требующие проведения антикоагулянтной терапии; противопоказания к назначению аспирина или варфарина. До конца исследования наблюдались все больные.

521 больному назначали низкие, фиксированные дозы варфарина (0,5—3,0 мг/сут), чтобы поддерживать значение международного нормализованного соотношения ( МНС) в пределах 1,2—1,5, и аспирин (325 мг/сут). Дозу варфарина не меняли, за исключением случаев, когда МНС превышало 3,0 или возникало кровотечение. 523 больным дозы варфарина подбирали индивидуально. Начальную дозу назначали с учетом возраста, а в последующем подбирали таким образом, чтобы МНС постоянно поддерживалось на уровне от 2,0 до 3,0.

Ишемический инсульт, эпизоды системной тромбоэмболии, преходящие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, выраженное кровотечение, смерть.

Среднее значение МНС в группе комбинированной терапии и в группе индивидуального подбора доз варфарина равнялось 1,3 и 2,4 соответственно. Ишемический инсульт или тромбоэмболия развились у 44 (7,9%) больных, получавших комбинированную терапию, и у 11 (1,9%) больных, леченных индивидуально подобранными дозами варфарина (p<0,001). Увеличение абсолютного риска на 6% означает, что применение комбинированной терапии в течение 1,1 года по сравнению с индивидуально подобранными дозами варфарина приводит к одному дополнительному случаю ишемического инсульта или системной тромбоэмболии на каждые 17 больных при 95% доверительном интервале (ДИ) от 11 до 27; увеличение относительного риска составило 301% при ДИ от 113 до 661%. Инсульты со смертельным исходом или с развитием инвалидности в группе комбинированной терапии также наблюдались чаще, чем в группе индивидуального подбора доз варфарина (5,6 и 1,7% соотв.; p<0,001). Обе группы не различались по числу больных, умерших от тяжелого кровотечения (2% в каждой группе) или сосудистой недостаточности.

У больных с фибрилляцией предсердий неклапанного генеза и высоким риском развития тромбоэмболии назначение низких, фиксированных доз варфарина в сочетании с аспирином чаще приводит к развитию ишемического инсульта, чем лечение индивидуально подобранными дозами варфарина.

Доказано, что лечение индивидуально подобранными дозами варфарина снижает риск развития инсульта у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии [1]. Однако учитывая необходимость регулярного определения МНС и возможность развития кровотечения, было бы желательно использовать более безопасный препарат. Аспирин более безопасен и удобен для применения, но менее эффективен, чем варфарин [2, 3]. В данное исследование включались только больные, имеющие по крайней мере один дополнительный фактор риска развития инсульта, помимо фибрилляции предсердий. Результаты их лечения низкими, фиксированными дозами варфарина в сочетании с аспирином оказались неудовлетворительными; риск инсульта увеличивался, а риск тяжелого кровотечения не уменьшался.
Польза от проводимой терапии при высоком риске развития инсульта больше, чем при низком. Исследование SPAF III подтвердило эффективность лечения таких больных индивидуально подобранными дозами варфарина. Появляется все больше доказательств, позволяющих считать оптимальным значение МНС от 2,0 до 3,0. При МНС <2,0 возрастает риск развития инсульта, а при МНС >4 — риск тяжелого кровотечения [4]. Исследование SPAF III показало, что дополнительное назначение аспирина не компенсирует снижения антикоагулянтного эффекта проводимой терапии при МНС <1,5.
При высоком риске тяжелых кровотечений решение вопроса о лечении остается сложным. Процент подобных осложнений у больных в исследовании SPAF III был низким; в клинической практике он может быть значительно выше. Учитывая относительную неэффективность комбинированной терапии, вероятно, чаще следует назначать варфарин, а не аспирин.

Литература

1. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449—57.

2. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Lancet 1994;343:687—91.

3. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Lancet 1993;342:1255—62.

4. Hylek E.M., Skates S.J., Shechan M.A., Singer D.E. N Engl J Med 1996;335:540—6.