ЧАСТЬ 2. СКРИНИНГ ХОЛЕСТЕРИНА У ВЗРОСЛЫХ БЕЗ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ИБС.

Translated, with permission of the American College of Physicians, from Clinical guideline, Part 2. Cholesterol screening in asymptomatic adults, revisited A.M. Garber, W.S. Browner, S.B. Hulley. Ann Intern Med 1996;124:518—531

Оценить роль скрининга липидов крови у взрослых.

Организация исследования

Обобщение результатов клинических испытаний, дополненных данными Фрамингемского исследования, для оценки эффекта снижения холестерина в группах больных с различным риском развития ИБС.

Отбор исследований

Опубликованные рандомизированные контролируемые исследования эффективности снижения холестерина; мета-анализы таких исследований; проспективные популяционные исследования зависимости между уровнем холестерина, заболеваемостью и смертностью от ИБС; работы по анализу показателя стоимость/эффективность при проведении гипохолестеринемической терапии.

Анализ данных

Двухступенчатый логистический регрессионный анализ факторов риска ИБС и исходов во Фрамингемском исследовании. На первой ступени анализа риск смерти от ИБС прогнозировался с учетом основных факторов риска ее развития за исключением уровней холестерина; на второй ступени риск смерти от ИБС и смерти от всех причин прогнозировался в зависимости от возраста и уровня холестерина с учетом риска, рассчитанного на первой ступени регрессионного анализа.

Результаты

Рандомизированные клинические исследования показали, что снижение холестерина увеличивает продолжительность жизни больных с проявлениями ИБС. У мужчин среднего возраста без клинических проявлений ИБС, у которых риск смертности от ИБС невысок, снижение холестерина предотвращает развитие ИБС, но не увеличивает продолжительность жизни. Величины риска, рассчитанные на основе анализа результатов Фрамингемского исследования, совпадают с результатами рандомизированных исследований и свидетельствуют о том, что в демографических группах, не включавшихся в исследования, предполагаемая польза от снижения холестерина тем больше, чем выше исходный риск развития ИБС.

Выводы

Скрининг уровня общего холестерина наиболее полезен в тех случаях, когда он проводится в группах населения с высоким риском смерти от ИБС, например, у перенесших инфаркт миокарда и у мужчин среднего возраста с несколькими основными факторами риска ИБС. В этих группах снижение холестерина, по-видимому, не только эффективно, но и оправдано экономически. В других группах населения польза от снижения холестерина гораздо меньше или не выявляется.

1.0. Определение уровня холестерина крови широко используется в качестве простого, безопасного и недорогого скринингового теста. У многих американцев содержание холестерина повышено, что сопряжено с повышением риска развития ИБС и обусловленной ею смертности. Признавая, что выявление и коррекция высокого уровня холестерина может ослабить угрозу ИБС, Американская коллегия врачей опубликовала в 1989 г. статью [1] и рекомендации [2] по скринингу холестерина у взрослых без ИБС. С тех пор скрининг гиперхолестеринемии и других дислипидемий считается перспективным, хотя и противоречивым подходом в профилактике ИБС [3—10]. Противоречия касаются выявления лиц (по возрасту, полу и другим показателям, влияющим на распространенность ИБС), которым, в случае обнаружения у них гиперхолестеринемии, активные меры по снижению холестерина принесут более значитель ную пользу, чем диетотерапия, рекомендуемая всему населению.

1.1. О потенциальной пользе лечения гиперхолестеринемии известно из разных источников. Большая часть данных — косвенная; несмотря на обширную литературу об эффектах снижения холестерина, многие вопросы остаются без ответа. Не определена безопасность основных классов гипохолестеринемических препаратов при их длительном применении. Отдельные категории населения, такие как молодые мужчины, пожилые мужчины и женщины всех возрастов, исключались из большинства рандомизированных клинических исследований эффективности снижения холестерина. Из-за отсутствия прямых клинических исследований оспаривается необходимость скрининга липопротеинов в этих группах населения. Мы предлагаем следующий прагматический подход: при оценке эффективности терапии руководствуемся результатами клинических исследований, а для категорий населения, не включавшихся в такие исследования, используем данные популяционных исследований.

2.0. Эффективность терапии: результаты рандомизированных контролируемых клинических исследований

2.1. Скрининг эффективен, только если за ним следуют меры, направленные на предотвращение заболевания или улучшение его течения; в данном случае это вмешательство, направленное на снижение повышенного содержания общего холестерина или холестерина ЛПНП. Доказательство тому — опубликованные результаты более чем 40 рандомизированных исследований по снижению холестерина, проведенных главным образом среди мужчин среднего возраста (табл. 1) [11—56]. Результаты этих исследований подтверждают данные эксперимен тальных, физиологических и эпидемиологических исследований о том, что холестерин играет причинную роль в развитии ИБС. В клинических исследованиях рассчитаны также риск и польза, связанные с лечением; показано, что гипохолестеринемическая терапия может ослаблять влияние гиперхолестеринемии на заболеваемость ИБС и смертность от нее.

2.2. В последних восьми колонках табл. 1 указано, какие исследования включались в каждый из основных мета-анализов эффективности снижения холестерина [57—64]. Чаще всего изучалась эффективность диетотерапии и лекарственных препаратов, хотя в отдельных исследованиях оценивались редкие (частичное илеошунтирование) или устаревшие методы (лечение D-тироксином или эстрогенотерапия у мужчин). Результаты мета-анализов суммированы в табл. 2. В этой таблице исследования классифицируются по тем особенностям изучаемой группы населения, которые могли существенно повлиять на заболеваемость и смертность от ИБС. В одни исследования включались лица без указаний на ИБС в анамнезе, поэтому целью здесь была первичная профилактика ИБС. В другие исследования включались больные, перенесшие инфаркт миокарда или имеющие другие проявления ИБС; цель таких исследований — вторичная профилактика рецидивов ИБС и смертности от нее.

Таблица 1. Результаты рандомизированных контролируемых исследований эффективности снижения холестерина, включенных в различные мета-анализы

Примечания к табл. 1: HД — ндостаточно данных.
* Разность средних уровней холестерина между контрольной и основной группами (по Law et al. [92] или по исходным данным).
** Отношение шансов <1,0 означает, что вмешательство снижает риск развития ИБС или общую смертность; отношение шансов >1,0 означает, что вмешательство увеличивает риск. Отношение шансов не рассчитывалось (HД), если в публикации отсутствовали необходимые данные. Отношение шансов считалось не определяемым (HД) в следующих исследованиях: Gross, Figneredo [31], поскольку в основной группе был 1 случай инфаркта миокарда, а — в контрольной — ни одного; Kane et al. [35], поскольку в основной группе изучаемых исходов не было, а в контрольной отмечен 1 случай смерти и 1 случай инфаркта миокарда; Brown et al. [16], поскольку в контрольной группе не было случаев смерти или инфаркта миокарда, а в основной группе отмечен 1 случай смертельного и 1 случай несмертельного инфаркта миокарда; Harrold et al. [33], поскольку в основной группе не было случаев смерти, а в контрольной группе отмечено 3 таких случая; Blankenhom et al. [13], поскольку в основной группе не было случаев смерти, а в контрольной группе отмечен 1 такой случай. В исследовании Veterans Administration Drug trial [49] отношение шансов развития ИБС рассчитывалось только для ниацина.
*** Знак (+) указывает, что упомянутый первоисточник включен в настоящий мета-анализ. Для отбора мета-анализов мы проводили в базе данных MEDLINE поиск англоязычных публикаций с 1986 года по ключевым словам: холестерин, мета-анализ. В каждой выявленной статье изучали список цитированной литературы. В таблицу мы включали все мета-анализы, содержавшие количественные данные о влиянии снижения холестерина на исходы ИБС (смертельный, несмертельный инфаркт миокарда и внезапная смерть) и смертность от нее. Отношения шансов для общей смертности взяты из Davey Smith et al. [60], Law et al. [61], а также из оригинальных публикаций. Следует отметить, что в разных мета-анализах иногда приводятся разные значения отношений шансов (а также числа пациентов) для одного и того же исследования, поскольку в одни мета-анализы включались только мужчины, в другие — только опубликованные данные, в третьих исключались пациенты, получавшие лечение, которое теперь уже не применяется (например эстрогенотерапия).

Примечания к табл. 2: HП — итоговое отношение шансов в мета-анализе не приведено.
* Приведенные показатели заболеваемости ИБС относятся к несмертельным случаям. Не все исследования содержат сведения обо всех исходах.
** Приведенные показатели относятся к смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в целом (а не только от ИБС) и к заболеваемости инфарктом миокарда (а не всеми формами ИБС).
*** Изучалась прежде всего связь между изменениями уровня холестерина и смертностью, которая оказалась статистически значимой при вторичной профилактике как для смертности от ИБС, так и для общей смертности.
**** Степень риска определялась по ежегодной смертности от ИБС в контрольной группе. Под низким риском понималась ежегодная смертность <1%, под средним риском — от 1 до 5% и под высоким риском — >5%.

2.3. Основные результаты первичных исследований и мета-анализов можно обобщить следующим образом: снижение уровня холестерина приводит к уменьшению заболеваемости и смертности от ИБС.

2.4. У мужчин и женщин с ИБС снижение уровня холестерина замедляет прогрессирование или вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек и снижает смертность от ИБС [13, 15—17]. Используемая для первичной профилактики гипохолестеринемическая терапия уменьшает заболеваемость ИБС [58, 63]. Эффект снижения уровня холестерина зависит от степени этого снижения: при снижении на каждые 10% риск ИБС уменьшается примерно на 20—30% [60]. Следовательно, слишком слабое влияние диет с низким содержанием жиров на исходы ИБС, наблюдаемое во многих исследованиях, объясняется недостаточным снижением уровня холестерина: обычная диетотерапия (например диета I типа, в которой содержание общих и насыщенных жиров обеспечивает Ј30 и Ј10% общей калорийности пищи соответственно) уменьшает уровень холестерина в среднем на 2% [65, 66]. В одном широко цитируемом исследовании сообщается, что при интенсивной диетотерапии содержание общего холестерина и холестерина ЛПНП снизилось на 5% по сравнению с показателями контрольной группы, в которой потребление жиров было повышенным [67] (средний уровень холестерина ЛПВП снизился тоже на 5%). Обычно лекарственные средства снижают содержание холестерина ЛПНП и общего холестерина значительно эффективнее, чем диетотерапия. Самые новые гипохолестеринемические препараты, статины, обладают меньшим побочным действием и снижают уровень холестерина ЛПНП, чем препараты, которые использовались в большинстве рандомизированных исследований.

Уменьшение уровня холестерина снижает общую смертность только среди лиц с высоким риском ИБС

2.5. Уменьшение уровня холестерина с целью вторичной профилактики ИБС приводит к снижению смертности от всех причин и от ИБС [48, 62, 71]. Благоприятные тенденции, отмеченные в одном из исследований эффектов снижения холестерина у больных с атеросклерозом сонных артерий, но без проявлений ИБС (Asymptomatic Carotid Artery Progression Study [72]), позволяют предположить, что снижение холестерина окажет благоприятное влияние и в других популяциях с высоким риском смерти от ИБС.

2.6. В отдельных исследованиях по первичной профилактике ИБС трудно статистически оценивать эффект снижения общей смертности при уменьшении холестерина. В недавно завершенном западно-шотландском исследовании [56] снижение общей смертности достигло пограничной статистической значимости (р=0,05). В исследовании Всемирной Организации Здравоохранения [20] неожиданно обнаружено, что прием клофибрата вызвал статистически достоверное увеличение общей смертности. При объединении результатов исследований по первичной профилактике ИБС не обнаружено снижения общей смертности [57, 73, 74]. Между исследованиями по первичной и вторичной профилактике выявлены статистически достоверные различия в изменениях общей смертности [60, 73]. В ряде исследований эффективности снижения холестерина неожиданно выявлены неблагоприятные изменения смертности, не связанной с ИБС, включая смертность от рака, несчастных случаев, и насилия [57, 73]. Если подобные причины смерти не были случайны, то это не просто совпадение, а следствие использованных рандомизированных вмешательств. Маловероятно, чтобы такие события имели непосредственное отношение к J-образной зависимости между уровнем холестерина и смертностью у мужчин среднего возраста, отмеченной в популяционных исследованиях. J-образная зависимость означает повышенную несердечную смертность при концентрации холестерина, существенно более низкой, чем обычно достигаемая в клинических исследованиях лечения гиперхолестеринемии. Связь, наблюдаемая в популяционных исследованиях, может быть обусловлена скорее не уменьшением уровня холестерина как таковым, а несердечными заболеваниями, при которых содержание холестерина снижено в течение многих лет до наступления смерти. Если рандомизация проведена правильно, то благоприятные и неблагоприятные последствия изучаемого вмешательства не подвержены влиянию хронических заболеваний и других неучитываемых различий между лицами, получающими и не получающими лечение.

При каком уровне риска смерти от ИБС польза от лечения терапии преобладает над связанным с ней риском?

2.7. У лиц, включаемых в исследования по первичной профилактике, риск ИБС и смерти от нее намного ниже, чем у больных в исследованиях по вторичной профилактике, даже если уровень холестерина высокие у всех участников. Соотношение между исходным риском и потенциальной пользой терапии имеет решающее значение: лечение, наполовину уменьшающее риск ИБС, снизит ежегодную смертность от ИБС с 40 до 20 случаев на 1000 больных при вторичной профилактике и с 4 до 2 случаев на 1000 больных при первичной профилактике. За счет внесердечных побочных эффектов терапии, приводящих к 2 случаям смерти на 1000 больных в год, можно получить значительное снижение общей смертности при вторичной профилактике, но не при первичной. В группе населения, где ежегодная смертность от ИБС снизилась до уровня < 2 случаев на 1000 больных, гиполипидемическая терапия может даже увеличить число случаев смерти.

2.8. Davey Smith et al. [60] объединили результаты исследований по первичной и вторичной профилактике и оценили общее влияние лечения на смертность с учетом исходного риска развития ИБС. Их мета-анализ показал, что общий благоприятный эффект, вызываемый снижением холестерина, зависит от исходного риска смерти от ИБС в данной популяции. Этот эффект был статистически достоверным и не изменился за 20 лет, в течение которых проводились клинические исследования, включенные в мета-анализ. Снижение холестерина удлиняет продолжительность жизни больных в той группе, где ежегодная смертность от ИБС составляет і3%. Такая же смертность наблюдается у лиц без проявлений ИБС (<1% мужчин среднего возраста и еще меньшее число женщин), но с высоким риском ее развития из-за наличия у них, помимо гиперхолестеринемии, других факторов риска ИБС. Ежегодный уровень смертности, при котором польза превалирует над риском, возможно отличается от 3% для тех видов гипохолестеринемической терапии, которые не были включены в мета-анализ Davey Smith et al. [60].

2.9. Поскольку опубликованные исследования эффективности отдельных лекарственных препаратов или типов диетотерапии включали слишком маленькие группы больных, большинство мета-анализов объединяет разные гипохолестеринемические вмешательства. Хотя некоторые побочные реакции могут относиться ко всем мерам по снижению холестерина, при мета-анализе необходимо учитывать, что побочные эффекты и потенциальная польза зависят от особенностей того или иного вида терапии (например, от класса препарата).

Следовательно, каждый вид вмешательства должен оцениваться по отдельности. Неблагоприятное влияние снижения холестерина на смертность, не связанную с ИБС, наблюдается не при диетотерапии, а при лекарственном лечении. Такое влияние может быть присуще определенному классу гипохолестеринемических препаратов (гемфиброзил, клофибрат, другие фибраты и эстрогены) и, по-видимому, не зависит от степени снижения холестерина [64]. Отбирая виды терапии или исключая исследования с отрицательными результатами, авторы некоторых мета-анализов пришли к выводу, что уменьшение холестерина может снизить смертность при использовании гипохолестеринемической терапии с целью первичной профилактики ИБС [61, 64]. Этот вывод согласуется с предположением, что только определенные виды гипохолестеринемических препаратов увеличивают смертность, не связанную с ИБС, но он может оказаться и ложным: исключение задним числом исследований с отрицательными результатами неизбежно приводит к смещению в сторону благоприятных эффектов, даже если на самом деле их нет. Таким образом, мета-анализы дают основание надеяться, что некоторые гипохолестеринемические мероприятия при их назначении с целью первичной профилактики ИБС обеспечат снижение общей смертности, что все еще не доказано.

2.10. Обращает внимание отсутствие в мета-анализах исследований эффективности статинов (ловастатин, симвастатин, флувастатин и правастатин), широко применяемых в настоящее время в качестве препаратов. До 1994 года не было сообщений о влиянии гипохолестеринемических препаратов этого класса на риск развития ИБС и смертность в исследованиях по первичной или вторичной профилактике ИБС. В конце 1994 года опубликованы результаты первого исследования по вторичной профилактике [48]: отмечено улучшение выживаемости в получающей статины популяции с ежегодной смертностью от ИБС около 1%. В конце 1995 года появились результаты первого исследования по первичной профилактике ИБС [56]: у мужчин среднего возраста с ежегодной смертностью от ИБС примерно 0,3—0,4% (общая смертность около 0,8%) правастатин уменьшил общую смертность и смертность от ИБС (р=0,04 для смерти от установленной и предполагаемой ИБС; различия недостоверны, если брать только случаи смерти, определенно связанные с ИБС). Ни в одном из указанных исследований статины не увеличивали смертность, не связанную с сердечно-сосудистыми причинами. Таким образом, статины обеспечивают более благоприятное соотношение между риском и пользой лечения, чем другие гипохолестеринемические средства. Однако побочные эффекты статинов при их длительном назначении не изучены. Между тем, у лабораторных животных эти препараты оказывали канцерогенное действие при концентрациях в плазме в 2—7 раз выше, чем достигаемые при терапевтических дозах у человека [75]. До получения дополнительных данных о безопасности и эффективности длительного применения статинов при первичной профилактике в популяциях с низким риском ИБС нельзя переносить на эту ситуацию выводы, сделанные при изучении других препаратов или статинов, назначавшихся в популяциях с высоким риском.

3.0. Использование данных популяционных исследований для расширения сферы приложения результатов рандомизированных клинических исследований

3.1. Многие категории лиц, подходящих для гипохолестеринемических вмешательств (молодые мужчины, пожилые мужчины и женщины), не изучались в рандомизированных исследованиях. Даже относительно мужчин среднего возраста — наиболее изученной группы, клинические исследования не позволяют с достаточной определенностью судить, как другие факторы риска ИБС влияют на пользу от снижения холестерина. До завершения клинических исследований основным источником информации о степени такой пользы у мужчин среднего возраста служили эпидемиологические данные, которые и сейчас продолжают играть важную роль для оценки пользы гипохолестеринемических мероприятий в популяциях, не участвовавших в клинических исследованиях. В этом разделе сначала будут рассмотрены опубликованные сведения о холестерине как факторе риска ИБС в различных популяциях. Затем по соотношению между уровнем холестерина и риском последующей смерти от ИБС или от всех причин (Фрамингемское исследование) будут рассчитаны предполагаемые изменения исходов, ожидаемые от снижения холестерина. Наконец, результаты этих анализов будут использованы для разработки практических рекомендаций по выявлению больных, для которых может быть полезен скрининг холестерина. Наш подход заключается в применении уже известных стратегий интерпретации результатов диагностических тестов: сначала определяется исходный уровень риска на основании оценки других факторов риска. При высоком исходном уровне риска возрастает вероятность, что в случае положительного результата теста (т.е. при выявлении повышенного уровня холестерина) будет начато лечение, которое улучшит исходы [76].

Влияние возраста и пола на соотношение между уровнем холестерина и риском ИБС

3.2. У мужчин среднего возраста существует непрерывная и ступенчатая связь между уровнями холестерина и риском последующего развития ИБС или смерти от ИБС. Высокий риск ИБС и его связь с уровнем холестерина — две основные причины, почему именно мужчины среднего возраста служат объектами большинства исследований по первичной профилактике. Холестерин является фактором риска последующего развития ИБС и у молодых мужчин [77], однако частота ИБС в этой возрастной группе низка [78].

3.3. У женщин средних лет холестерин тоже является фактором риска ИБС, но, по-видимому, не относится к факторам риска смерти от сердечно-сосудистых причин, включая инсульт [79, 80]. Кроме того, поскольку риск ИБС у женщин ниже, чем у мужчин того же возраста [81], предполагаемое снижение заболеваемости ИБС и смертности от ИБС при использовании гипохолестеринемической терапии не может быть большим [82].

3.4. Влияние холестерина как фактора риска у мужчин и женщин в возрасте і65 лет становится более сложным. С возрастом абсолютный риск ИБС возрастает, а относительный риск, связанный с повышением холестерина, снижается [81, 83, 84]. До 75 лет преобладает первый эффект; поэтому абсолютное увеличение ежегодной смертности от ИБС, связанное с высоким уровнем холестерина, с возрастом увеличивается [83]. Вместе с тем у лиц старше 75 лет смертность от ИБС уже не связана с повышенным уровнем холестерина [84—86].

3.5. Согласно эпидемиологическим данным, эффективность снижения холестерина может зависеть от факторов (возраст, пол, артериальное давление, курение и нарушение толерантности к глюкозе), изменяющих связь между уровнем холестерина и риском ИБС.

Холестерин и смертность от всех причин

3.6. Связь между уровнем холестерина плазмы и общей смертностью долгое время вызывала сомнение. Во многих эпидемиологических исследованиях низкие уровни холестерина (<4,4 ммоль/л, или 160 мг%) сочетались с повышенной не сердечно-сосудистой и общей смертностью [79]. Эпидемиологические данные не позволяли определить, снижается ли уровень холестерина вследствие хронических заболеваний (например, рака легких) или же низкий уровень холестерина приводит к развитию сопутствующих заболеваний. Однако эти данные не имеют непосредственного отношения к лечению гиперхолестеринемии у конкретных больных, поскольку при лечении высокие уровни холестерина редко снижаются до таких, при которых отмечается повышенная смертность от не сердечно-сосудистых причин.

3.7. Для лечения более важна связь между холестерином и общей смертностью при высоких его концентрациях: соответствует ли она связи между холестерином и смертностью от ИБС, как обычно считают? По-видимому, это справедливо для мужчин среднего и молодого возраста, у которых уровень холестерина позволяет принять решение о назначении гипохолестеринемической терапии [79, 87], но не для пожилых.

При анализе сводных данных (>124 000 женщин) не обнаружено связи между уровнем холестерина и общей смертностью или смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [79, 80]. Смертность либо не зависела от уровня холестерина [88], либо снижалась с повышением уровня холестерина у лиц пожилого и старческого возраста [84, 87, 89]. В крупном популяционном исследовании у мужчин-американцев японского происхождения среднего и пожилого возраста смертность с поправкой на возраст положительно коррелировала с уровнем холестерина у курящих, у пациентов с нелеченой артериальной гипертонией, у злоупотребляющих алкоголем, но не у мужчин без этих факторов риска [90]. Следователь но, повышенный уровень холестерина сочетается с повышенной общей смертностью только у мужчин среднего возраста, особенно имеющих другие факторы риска.

Расчет эффективности терапии

3.8. Было рассчитано влияние снижения холестерина на смертность от ИБС и общую смертность в зависимости от возраста, пола и риска развития ИБС, чтобы разработать специфические критерии для выявления лиц с вероятной пользой от снижения холестерина. Для определения предполагаемого эффекта терапии допускалось, что наблюдаемая связь между содержанием холестерина в крови и риском развития ИБС или смертностью от нее носит причинный и обратимый характер и что снижение холестерина оказывает непосредственное благоприятное действие, т.е. после снижения холестерина риск развития ИБС или смерти от нее будет таким же, как у пациентов с более низким уровнем холестерина без специфического лечебного вмешательства. Такое допущение — основа для прогнозирования предельно возможного эффекта терапии при условии точного измерения уровня холестерина. Правильность таких расчетов отчасти подтверждается важным результатом клинических испытаний: после 2 лет терапии степень снижения риска развития ИБС в клинических исследованиях по снижению холестерина составляет примерно 2/3 от связанного с повышенными уровнями холестерина дополнительного риска развития ИБС в популяционных исследованиях [91]. После 5 лет терапии снижение риска практически соответствует расчетной величине [92]. Эти данные не согласуются с мнением, что максимального эффекта гипохолестеринемической терапии можно добиться только в том случае, если начинать ее на ранних стадиях образования атеросклеротических бляшек (за десятки лет до появления симптомов ИБС).

3.9. Однако существуют значительные ограничения в экстраполяции результатов популяционных исследований на возможность прогноза эффективности гипохолестеринемических вмешательств. Если такие вмешательства неожиданно оказываются полезными вне зависимости от снижения холестерина самого по себе (как это предполагается в случае назначения диет с низким содержанием жиров), это не выявляется при анализе результатов популяционных исследований. С другой стороны, популяционные исследования мало что говорят о потенциальных побочных эффектах гипохолестеринемических препаратов. Такие препараты могут приводить к нарушениям метаболизма, иногда вызывая воспалительный процесс в печени (ниацин) или изменяя пути метаболизма холестерина в организме (статины). Естественно, что популяционное исследование группы населения, не получающей лекарственной терапии вряд ли выявит подобные физиологические эффекты.

3.10. Рассмотрим данные, полученные за 30 лет во Фрамингемском исследовании [93]. При обследовании, проводимом каждые 2 года, оценивались факторы риска, а также события, происшедшие после предыдущего обследования. Лабораторные ошибки и колебания измеряемых показателей факторов риска могли привести к недооценке их связи с состоянием здоровья. Чтобы ослабить такое смещение, брались средние значения повторных измерений (трех измерений артериального давления во время одного обследования и двух измерений уровня холестерина во время разных обследований) [91, 94].

3.11. Связь между холестерином и общей смертностью при низких уровнях холестерина может искажаться вследствие хронических заболеваний, влияющих на уровень холестерина. Кроме того, для некоторых возрастных групп связь между смертностью от ИБС и холестерином имеет неоднозначный характер; так, в ряде популяционных исследований у мужчин и женщин пожилого возраста наименьший относительный риск развития ИБС отмечался отнюдь не у больных с наиболее низкими уровнями холестерина [81—84].

Чтобы расчетная польза от снижения холестерина была максимальной, из анализа исключились все наблюдения, в которых средний уровень холестери на был ниже 180 мг% (4,7 ммоль/л).

Аналитические подходы

3.12. Для расчета двухлетнего риска смерти от ИБС для мужчин и женщин 2 возрастных групп (<55 лет и і55 лет) использовались стандартные факторы риска, оцениваемые во Фрамингемском исследовании: систолическое и диастолическое артериальное давление, индекс массы тела, нарушение толерантности к глюкозе и курение, но исключался уровень холестерина. С помощью логистического регрессионного анализа определялся прогнозируемый риск смерти от ИБС у каждого пациента. После этого в зависимости от возраста, пола и степени риска смерти от ИБС с помощью регрессионного анализа рассчитывался двухлетний риск смерти от ИБС или от всех причин как функция возраста и уровня холестерина. Такой подход основан на результатах нашего предварительного анализа, выявившего статистически значимую взаимосвязь между уровнем холестерина и прогнозируемым риском смерти от ИБС: риск, связанный с уровнем холестерина, был выше у лиц с высокой степенью риска смерти от ИБС. Для каждой группы рассчитывался затем риск смерти от ИБС и от всех причин при исходном уровне холестерина 280 мг% (7,2 ммоль/л) и абсолютное изменение риска смерти при снижении уровня холестерина на 40 мг% (1,0 ммоль/л).

Результаты

3.13. Были использованы два разных критерия понятия "высокий риск": ежегодная смертность от ИБС, равная 0,25 и 1% (табл. 3 и 4). Это сделано потому, что в молодом возрасте, особенно у женщин, высокая заболеваемость ИБС нехарактерна, а в более старших возрастных группах — наоборот. Например, для женщин 65 лет с уровнем холестерина 240 мг% (6,2 ммоль/л) вероятность умереть от ИБС в 60 раз выше, чем для женщин 35 лет с таким же уровнем холестерина (см. табл. 3). В обследованной группе у <2% женщин моложе 55 лет прогнозируе мый риск смерти от ИБС был >0,25% и менее чем у половины этого числа женщин риск превышал 1% в год. Лица с наиболее высоким риском смерти от ИБС редко встречались и среди молодых мужчин, в то время как у всех мужчин старше 55 лет прогнозируе мый риск смерти от ИБС был >0,25%.

3.14. Снижение холестерина сопровождается уменьшением прогнозируемого риска смерти от ИБС во всех группах, но для более молодых возрастных групп и у пожилых лиц с низким (в пределах 5 лет от момента измерения холестерина) риском смерти от ИБС степень уменьшения риска была невелика и во многих случаях статистически незначима. Абсолютное снижение вероятности умереть от ИБС больше у мужчин и женщин с высокой исходной степенью риска, чем с низкой. Если, например, считать лечение полезным, когда оно предотвращает 1 случай смерти от ИБС в год на каждые 1000 человек, получавших это лечение, то из табл. 3 и 4 следует, что гипохолестеринемическая терапия оправдана лишь у мужчин и женщин с прогнозируемым риском смерти от ИБС і0,25%. Как уже отмечалось, у женщин моложе 55 лет такой риск наблюдается редко.

Примечания: НР — показатель не рассчитывался (<100 наблюдений, что недостаточно для оценки эффекта, вызываемого изменением уровня холестерина).
* Прогнозируемая вероятность ежегодной смертности от ИБС, рассчитываемая с учетом других факторов риска ИБС, кроме уровня холестерина.
** Число наблюдавшихся женщин, включенное в регрессионный анализ. При расчете показателей для групп 35 и 45 лет в регрессионном анализе использовались данные о выборке <55 лет; при расчете показателей для групп 55 и 65 лет использовались данные о выборке >55 лет.
*** Рассчитывалось путем деления 10 000 человек ґ лет на уменьшение смертности при снижении уровня холестерина с 280 до 240 мг%. Цифры приводятся только для случаев статистически значимого эффекта (р<0,05).
^# — Эффект, вызываемый снижением холестерина, статистически значим при р<0,05.

Примечания: НР показатель не рассчитывался (<100 наблюдений, что недостаточно для оценки эффекта, вызываемого изменением уровня холестерина).
* прогнозируемая вероятность ежегодной смертности от ИБС, рассчитываемая с учетом других факторов риска ИБС, кроме уровня холестерина.
** Данные приводятся только при р<0,05.
^# Эффект, вызываемый снижением уровня холестерина, статистически значим при р<0,05.

3.15. Связь между уровнем холестерина и общей смертностью гораздо слабее, что согласуется с результатами исследований, упоминавшихся выше [84, 95]. Хотя из анализа исключались лица с уровнем холестерина <180 мг% (4,7 ммоль/л) (нисходящее колено U-образной кривой зависимости смертности от уровня холестерина), положительная связь между уровнем холестерина и общей смертностью статистически достоверна только для мужчин моложе 55 лет с исходным риском развития ИБС і0,25%. В этой возрастной группе ожидаемый благоприятный эффект (уменьшение смертности) снижения холестерина увеличивается с возрастом. Для мужчин в возрасте і55 лет холестерин уже не является фактором риска общей смертности. Правда, отсутствие положительной связи для возрастной группы моложе 65 лет могло маскироваться вследствие объединения всех групп старше 55 лет. Для мужчин в возрасте і65 лет наблюдается отрицательная связь между уровнем холестерина и смертностью. Связь между уровнем холестерина и смертностью статистически незначима для женщин всех возрастных групп; часто отмечается парадоксальная зависимость — уменьшение риска смерти с повышением уровня холестерина.

Заключение

3.16. Данные этого анализа, основанного на результатах Фрамингемского исследования, а также результаты других популяционных исследований означают следующее. 1. Ожидаемая польза от снижения холестерина невелика для молодых мужчин и женщин, даже имеющих другие факторы риска, так как риск развития ИБС в молодом возрасте слишком низок. 2. У женщин среднего возраста смертность от ИБС снижается очень незначительно. 3. У мужчин среднего возраста степень снижения смертности весьма значительна, особенно если имеются другие факторы риска ИБС. 4. В пожилом возрасте влияние гипохолестеринемической терапии на смертность невелико.

4.0. Другие аспекты скрининга

4.1. Выше обсуждалась целесообразность скрининга для выявления пациентов, у которых можно ожидать благоприятный эффект гипохолестеринемической терапии. Но есть и другие аспекты скрининга. Рассмотрим особую группу высокого риска — пациентов с семейной гиперхолестеринемией; уточним роль определения уровня холестерина в качестве меры, побуждающей изменить образ жизни; оценим значение других тестов для скрининга атерогенных дислипидемии; обсудим, с какой частотой должен проводиться скрининг. Кроме того, будет показано, как использовать данные клинических и популяционных исследований для выявления групп людей, у которых важно проводить скрининг уровня липопротеинов плазмы. Наконец, коснемся понятия стоимость/эффективность для скрининга уровня холестерина в этих группах.

Семейная гиперхолестеринемия

4.2. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (распространенность среди всего населения примерно 1 на 500 человек) характеризуется высокими уровнями холестерина ЛПНП и общего холестерина и повышенным риском развития ИБС. Это наследственное аутосомно-доминантное заболевание, для которого типичны ксантомы сухожилий [96, 97]. Выявить лиц с семейной гиперхолестеринемией помогает изучение семейного анамнеза, это единственный способ подтверждения диагноза при редких гомозиготных формах этого заболевания. При гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии относительный риск развития ИБС умеренный, у большинства больных ИБС развивается не раньше 40 лет. Относительный риск снижается с возрастом, так что обычно заболевание не сопряжено с дополнительным риском развития ИБС у мужчин или женщин после 60 лет [98].

Определение уровня холестерина способствует коррекции образа жизни

4.3. Скрининг уровня холестерина, как и другие программы по снижению факторов риска ИБС, может способствовать коррекции образа жизни, привлекая внимание людей к характеру питания и факторам риска. Польза от скрининга будет в том случае, если это приведет к изменениям в питании, а эти изменения в конечном счете обеспечат снижение уровня холестерина. Однако известно мало работ по исследованию вмешательства, заключавшегося только лишь в повторных измерениях уровня холестерина. Некоторые авторы [99, 100] отмечали, что кратковременное снижение уровня холестерина на 2—4% чаще регистрируется у лиц, знающих, что у них повышен уровень холестерина, чем у тех, кто не подвергался скринингу; в других исследованиях [101] такой тенденции не найдено. В рандомизированном [102] и в популяционном [103] исследованиях, посвященных эффективности скрининга уровня холестерина в сочетании с рекомендациями по поводу питания и образа жизни, отмечено снижение концентрации холестерина на 2% и 7%, соответственно. В рандомизированном исследовании данных периодических диспансерных обследований, включавших определение холестерина [104], среднее снижение уровня холестерина составило 3,1%. Продолжительность сохранения этого эффекта неизвестна, но результаты аналогичны тем, которые получены в исследованиях эффективности применения гипохолестеринемических диет в отдельных популяциях, и позволяют предположить, что длительное снижение уровня холестерина составит примерно 2—3%.

4.4. Поскольку нет оснований думать, что первая ступень диетотерапии может нанести вред, даже небольшое снижение среднего уровня холестерина оправдывает проведение скрининга, побуждающего к коррекции образа жизни. Если же, как это обычно случается, уровень холестерина остается повышенным, то скрининг теряет свою роль в качестве меры, помогающей соблюдать диету. Когда не удается достичь желаемого уровня холестерина с помощью диетотерапии и приходится назначать гипохолестеринемические препараты, встает вопрос об их безопасности и эффективности. Кроме того, следует учитывать потенциальный вред выявления лиц с гиперхолестеринемией, связанный с ухудшением восприятия собственного здоровья и снижением качества жизни [105].

Роль других скрининговых тестов для определения липопротеинов

4.5. Точность прогнозирования риска ИБС повышается, если наряду с уровнем общего холестерина учитываются также уровни холестерина ЛПВП или ЛПНП [106—108]. В исследовании [88] показано, что в пожилом возрасте низкий уровень холестерина ЛПВП сочетается с повышенным риском смерти как от ИБС, так и от всех причин. Клинических данных о том, что постепенное повышение уровня холестерина ЛПВП сопровождается у человека снижением риска развития ИБС [109, 110], недостаточно. Комитет экспертов Национальной образовательной программы по холестерину [9] решил в этой связи внести дополнения в свои прежние рекомендации, указав на необходимость первичного скрининга уровня холестерина ЛПВП, поскольку это дает дополнительную информацию о риске развития ИБС, для оценки которого недостаточно определять только общий холестерин. Комитет установил, что уровень холестерина ЛПВП <35 мг% (0,9 ммоль/л) следует считать фактором риска ИБС, а уровень і60 мг% (1,6 ммоль/л) — "антифактором риска" (т.е. фактором, противодействующим фактору риска гиперхолестеринемии).

4.6. В прошлом методы определения холестерина ЛПВП или ЛПНП в обычной клинической практике, как и методы определения общего холестерина или другие обычные лабораторные тесты, не были стандартизированы. Кроме того, обычный метод определения холестерина ЛПНП требует забора крови натощак, чтобы определить содержание триглицеридов. Новые анализаторы, позволяющие проводить прямое определение холестерина ЛПНП (иногда одновременно с определением холестерина ЛПВП), открывают возможности для практического внедрения в скрининговые программы определения фракций липопротеинов [111]. Пока нет данных о точности этих лабораторных тестов в обычных клинических условиях. Однако маловероятно, чтобы определение холестерина ЛПНП могло существенно улучшить оценку риска развития ИБС по сравнению с определением только общего холестерина, так как между уровнями общего холестерина и холестерина ЛПНП имеется тесная корреляция.

4.7. Существуют давние противоречия по поводу необходимости скрининга триглицеридов и значения их уровня в качестве фактора риска ИБС [112]. Многие исследования показывают, что по содержанию триглицеридов можно прогнозировать риск развития ИБС, если не принимать во внимание другие факторы риска. Тем не менее, обычно уровень триглицеридов не считается важным независимым фактором риска ИБС, если учтены уровни холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП. По-видимому, это обусловлено существованием сильной отрицательной корреляции между уровнями холестерина ЛПВП и триглицеридов; поскольку при однократных определениях концентрации триглицеридов варьируют в большей степени, чем уровень холестерина ЛПВП, маловероятно, чтобы они позволили прогнозировать риск развития ИБС с той же точностью, как холестерин ЛПВП [113]. Определение уровня триглицеридов может способствовать выявлению пациентов, у которых гиполипидемическая терапия особенно эффективна. Такое предположение выдвинуто в двух публикациях [114, 115]. Однако до тех пор, пока это не будет подтверждено клиническими испытаниями [116], нет смысла рекомендовать определение триглицеридов в качестве скринингового метода в программах по профилактике ИБС [112, 113].

Частота скрининга

4.8. Как часто следует определять уровень холестерина у лиц, которым показан такой скрининг? Предложенное Национальной образовательной программой по холестерину и другими группами экспертов правило "большого пальца", согласно которому исследования следует проводить каждые 5 лет, представляется обоснованным для многих групп взрослого населения. Более частый скрининг холестерина может назначаться тем, у кого уровень холестерина достигает пороговых значений для начала терапии. Если содержание холестерина существенно ниже пороговых значений, анализы можно проводить реже. Трудно предполагать, чтобы у человека с нормальным уровнем холестерина (<200 мг%, т.е. 5,2 ммоль/л) в течение последующих 6 лет произошло его повышение до значений, соответствующих высокому риску развития ИБС (>240 мг%, т.е. 6,2 ммоль/л) [117]. Поэтому Специальная группа по профилактической медицине США [10] рекомендует определять уровень холестерина "по крайней мере однократно у мужчин 35—65 лет и женщин 45—65 лет", а затем — в зависимости от результатов первого измерения.

Показатель стоимость/эффективность при скрининге холестерина

4.9. Соотношение стоимость/эффективность для скрининга холестерина такое же, как и для лечения, поскольку именно на лечение приходится основная часть всех затрат в программах по скринингу холестерина [118]. Стоимость скрининговых программ определяется прямыми расходами на подбор диеты и лекарственных препаратов и связанное с этим дальнейшее наблюдение, экономией средств благодаря предотвращению инфаркта миокарда и других проявлений ИБС и затратами на лечение состояний, вызванных лекарствами. Суммарная стоимость образует числитель показателя стоимость/эффективность; знаменатель — это обычно увеличение ожидаемой продолжительности жизни (или число лет жизни с более высоким качеством), связанное с лечением. Опубликованные исследования по изучению показателя стоимость/эффективность при лечении основываются на допущении, что снижение холестерина сопровождается снижением частоты развития ИБС и не приводит к увеличению заболеваемости или смертности от других причин [119]. Поскольку такое допущение неправильно, в подобных исследованиях завышается благоприятный эффект и часто недооцениваются затраты на вмешательство.

4.10. Несмотря на эти оптимистические допущения, в большинстве исследований показано, что только у лиц с высоким риском развития ИБС показатель стоимость/эффективность при снижении холестерина лучше, чем при других видах вмешательств. Например, при лечении низкими дозами ловастати на выраженной гиперхолестеринемии (і300 мг%, т.е. 7,8 ммоль/л) у курящих мужчин среднего возраста с умеренным или выраженным повышением диастолического давления затраты составляют от 28 до 48 тыс. долларов США на 1 год сохраненной жизни [120]. У женщин 35—44 лет с таким же уровнем холестерина, но без других факторов риска расчетные затраты на 1 год сохраненной жизни составляют 1,5 млн долларов США [120]. На рисунке показана экстраполяция этих расчетов на другие группы населения в зависимости от пола, возраста и степени риска развития ИБС. Как можно видеть, затраты на 1 год сохраненной жизни значительно выше в более молодых возрастных группах. V.H. Hamilton et al. [121], исследуя влияние ловастатина на уровень холестерина ЛПВП и полагая, что польза от снижения холестерина уменьшается с возрастом, получили более низкий показатель стоимость/эффективность. Однако его значения все же неприемлемо высоки для мужчин моложе 40 лет с низким риском ИБС и высоким уровнем холестерина, а также для женщин моложе 60 лет с высоким уровнем холестерина

При расчетах принимается во внимание только благо-приятное влияние на смертность и не учитываются затраты на скрининг; гиперхолестеринемией считается уровень холестерина і300 мг% (7,76 ммоль/л) при первичной профилактике у пациентов без других факторов риска (низкая степень риска развития ИБС) и і250 мг% (6,47 ммоль/л) при вторичной профилактике у пациентов с ИБС. Затраты на лечение у мужчин 35—54 лет с ИБС приняты за ноль, поскольку у этой категории предотвращение развития ИБС более важно, чем затраты на лечение. По оси ординат — логарифмическая шкала; пунктирная линия соответствует затратам в сумме 100 тыс. долларов США на 1 год сохраненной жизни. Воспроизводится с разрешения из: JAMA 1993;269:1416—1419.

1 — женщины с низкой степенью риска, 2 — мужчины с низкой степенью риска, 3 — женщины с ИБС, 4 — мужчины с ИБС.

4.11. Такие результаты обусловлены низкой частотой смерти от ИБС у большинства лиц молодого и среднего возраста даже при наличии высокого уровня холестерина. Поскольку предполагаемая польза от лечения гиперхолестеринемии в группах с низким риском ИБС касается только небольшой, получающей лечение части этих групп, затраты на 1 год сохраненной жизни являются высокими. И наоборот, снижение уровня холестерина у больных, перенесших инфаркт миокарда, или в других группах населения с высоким риском ИБС экономически выгодно.

5.0. Заключение

5.1. Прежде чем рекомендовать внедрение любой скрининговой программы, требуются убедительные доказательства, что она принесет больше пользы, чем вреда. Что касается скрининга холестерина, то для многих групп взрослого населения научная обоснованность его проведения недостаточна. Главная цель скрининга — выявить лиц, которым специфическая гиперхолестеринемическая терапия принесет пользу. Клинические исследования показали, что больные с гиперхолестеринемией и клиническими проявлениями ИБС относятся именно к такой категории. Возможно, мужчины и женщины с другими формами атеросклеротического поражения сосудов тоже подходят для скрининга. У значительно большей по численности группы взрослого населения с гиперхолестеринемией, но без клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов снижение холестерина, возможно, предотвращает развитие клинических признаков ИБС; однако нет прямых данных, что снижение холестерина увеличивает у них продолжительность жизни.

5.2. При первичной профилактике снижение холестерина предотвращает развитие ИБС у мужчин среднего возраста с гиперхолестеринемией и, возможно, увеличивает продолжительность жизни мужчин и женщин среднего возраста, у которых из-за уровня холестерина и других факторов риска вероятность развития ИБС в ближайшие годы выше, чем у мужчин, включавшихся в большинство исследований по первичной профилактике. Повышения выживаемости можно также ожидать в группах с низкой степенью риска ИБС, если вмешательство имеет более благоприятное соотношение риска и пользы, чем те виды лечения, которые использовались в уже проведенных исследованиях.

5.3. Более молодые группы населения (например, мужчины моложе 35 лет и женщины моложе 45 лет) не включались в клинические исследования по первичной профилактике, предполагаемая польза от вмешательства для них невелика. Вероятно, исключение составляют пациенты, у которых по данным семейного анамнеза или физикального исследования предполагается семейная гиперхолестеринемия, а также лица с высоким риском развития ИБС независимо от уровня холестерина. В пожилом возрасте связь между уровнем холестерина и риском развития ИБС исчезает к концу 7-го десятилетия жизни; нет клинических или эпидемиологических исследований, которые указывали бы на благоприятный эффект снижения холестерина в более старших возрастных группах.

5.4. Наиболее велика неопределенность относительно пользы и потенциального вреда гипохолестеринемической терапии для мужчин и женщин 65—75 лет, когда холестерин остается фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и коронарный атеросклероз встречается часто. В этой возрастной группе как польза, так и риск терапии могут быть высоки; невозможно с достаточной определенностью прогнозировать, какой эффект будет преобладать при применении того или иного класса гиполипидемических препаратов. Необходимы рандомизированные контролируемые клинические исследования, чтобы определить, у кого в пожилом возрасте наиболее вероятна польза от снижения холестерина. Можно надеяться, что такие исследования позволят повысить безопасность и эффективность вмешательств, направленных на профилактику ИБС.

Литература

1. Garber AM, Sox HC Jr, Littenberg B. Screening asymptomatic adults for cardiac risk factors: the serum cholesterol level. Ann Intern Mеd. 1989;110:622—39.

2. Eddy DM, ed. Common Screening Tests. Philadelphia: American College of Physicians. 1991.

3. Canadian Consensus Conference on Cholesterol: final report. The Canadian Consensus Conference on the Prevention of Heart and Vascular Disease by Altering Serum Cholesterol and Lipoprotein Risk Factors. Can Med Assoc J. 1988;139:1—8.

4. Asymptomatic hypercholesterolemia: a clinical policy review. Toronto Working Group on Cholesterol Policy. J Clin Epidemiol. 1990;43:1028—121.

5. Guidelines for the management of hyperlipidaemia in general practice. Towards the primary prevention of coronary heart disease. Royal College of General Practitioners. Occas Pap R Coll Gen Pract. 1992;52:1—15.

6. Rosser WW, Palmer WH, Fowler G, Lamberts H, Thomson A, Lam C, et al. An international perspective on the cholesterol debate. Fam Pract. 1993;10:431—8.

7. Betteridge DJ, Dodson PM, Durrington PN, Hughes EA, Laker MF, Nicholls DP, et al. Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemia Association. Postgrad Med J. 1993;69:359—69.

8. Periodic health examination, 1993 update: 2. Lowering the blood total cholesterol level to prevent coronary heart disease. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Can Med Assoc J. 1993;148:521—38.

9. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA. 1993;269:3015—23.

10. U.S. Preventive Services Task Force. Guide to Clinical Preventive Services: Report of the U.S. Preventive Services Task Force, 2d ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996.

11. Acheson J, Hutchinson EC. Controlled trial of clofibrate in cerebral vascular disease. Atherosclerosis. 1972;15:177—83.

12. Begg TB, Rifkind BM. Valutazione della terapia con clofibrate nelle arte-riopatie periferiche. [Evaluation of clofibrate therapy in peripheral arteriopathy.] Minerva Med. 1971;62:3469—75.

13. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, Sanmarco ME, Azen SP, Cashin-Hemphill L. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA. 1987;257:3233—40.

14. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, Dujovne C, Franklin FA, Hesney M, et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. 1. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med. 1991;151:43—9.

15. Brensike JF, Levy Rl, Kelsey SF, Passamani ER, Richardson JM, Loh IK, et al. Effects of therapy with cholestyramine on progression of coronary arteriosclerosis: results of the NHIBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation. 1984;69:313—24.

16. Brown G, Albers JJ, Fisher LD. Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apoliprotein B. N Engl J Med. 1990;323:1289—98.

17. Blichwald H, Varco RL, Matts JP, Long JM, Fitch LL, Campbell GS, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med. 1990;323:946—55.

18. Burr ML, Fehily AM. Gilbert JF, Rogers S. Holliday RM, Sweetnam PM, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet. 1989;2:757—61.

19. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand. 1988;223:405—18.

20. A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Report from the Committee of Principal Investigators. Br Heart J. 1978:40:1069—118.

21. The Coronary Drug Project. Initial findings leading to modification of its research protocol. JAMA. 1970;214:1303—13.

22. The Coronary Drug Project. Findings leading to further modification of its protocol with respect to dextrothyroxine. The Coronary Drug Project Research Group. JAMA. 1972;220:996—1008. .

23. The Coronary Drug Project. Findings leading to discontinuation of the 2.5-mg/day estrogen group. The Coronary Drug Project Research Group. JAMA. 1973;226:652—7.

24. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975;231:360—80.

25. Dayton S, Pearce ML, Hashimoto S, Dixon WJ, Tomiyasu U. A controlled clinical trial of a diet high in unsaturated fat in preventing complications of atherosclerosis. Circulation. 1969;40(Suppl ll):1—63.

26. Dewar HA, Oliver MF. Trial of clofibrate. Br Med J. 1972;1:506.

27. Dorr AE, Gundersen K, Schneider JC Jr, Spencer TW, Martin WB. Colestipol hydrochloride in hypercholesterolemic patients—effect on serum cholesterol and mortality. J Chronic Dis. 1978;31:5—14.

28. Frantz ID Jr, Dawson EA, Ashman PL, Gatewood LC, Bartsch GE, Kuba K, et al. Test of effect of lipid lowering by diet on cardiovascular risk. The Minnesota Coronary Study. Arteriosclerosis. 1989;9:129—35.

29. Frick MH, Elo 0, Haapa K, Heinonen OP. Heinsalmi P, Helo P, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gernfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987;317:1237—45.

30. Frick MH, Heinonen OP, Hirttunen JK, Koskinen P, Manttari M, Man-ninen V. Efficacy of gemfibrozial in dyslipidaemic subjects with suspected heart disease. An ancillary study in the Helsinki Heart Study frame population. Ann Med. 1993;25:41—5.

31. Gross L, Figueredo R. Long-term cholesterol-lowering effect of colestipol resin in humans. J Am Geriatr Soc. 1973;21:552—6.

32. Trial of clofibrate in the treatment of ischaemic heart disease. Five-year study by a group of physicians of the Newcastle upon Tyne region. Br Med J. 1971;790:767—75.

33. Harrold BP, Marmion VJ, Gough KR. A double-blind controlled trial of clofibrate in the treatment of diabetic retinopathy. Diabetes. 1969;18:285—91.

34. Hjermann I, Velve Byre K, Holme I, Leren P. Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. Report from the Oslo Study Group of a randomised trial in healthy men. Lancet. 1981;2:1303—10.

35. Kane JP, Malloy MJ, Ports TA, Phillips NR, Diehl JC, Havel RJ. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug regimens. JAMA. 1990;264:3007—12.

36. Leren P. The effect of plasma cholesterol lowering diet in male survivors of myocardial infarction. Acta Med Scand. 1966;(Suppl 466): 1—92.

37. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. 1. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA. 1984;251:351—64.

38. Marmorston J, Moore FJ, Hopkins CE, Kuzma OT, Weiner J. Clinical studies of long-term estrogen therapy in men with myocardial infarction. Proc Soc Exp Biol Med. 1962;110:400—8.

39. McCaughan D. The long-term effects of probucol on serum lipid levels. Arch Intern Med. 1981;141:1428—32.

40. Miettinen TA, Huttunen JK, Naukkarinen V, Strandberg T, Manila S, Kumlin T, et al. Multifactorial primary prevention of cardiovascular diseases in middle-aged men. Risk factor changes, incidence, and mortality. JAMA. 1985;254:2097—102.

41. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. JAMA. 1982;248:1465—77.

42. Oliver MF, Boyd GS. Influence of reduction of serum lipids on prognosis of coronary heart-disease. A five year study using oestrogen. Lancet. 1961;2:499—505.

43. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, Billings JH, Armstrong WT, Ports TA, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336:129—33.

44. Low-fat diet in myocardial infarction. A controlled trial. Lancet. 1965;2:501—4.

45. Controlled trial of soya-bean oil in myocardial infarction. Lancet. 1968;2:693—9.

46. Rose GA, Thomson WB, Williams RT. Corn oil in treatment of ischaemic heart disease. Br Med J. 1965;1:1531—3.

47. Sahni R, Maniet AR, Voci C, Banka VS. Prevention of restenosis by lovastatin after successful coronary angioplasty. Am Heart J. 1991;121:1600—8.

48. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383—9.

49. Schock HK. The US Veterans Administration cardiology drug-lipid study: an interim report. Adv Exp Med Biol. 1968;4:405—20.

50. Singh RB, Rastogi SS, Verma R, Laxmi B, Singh R, Ghosh S, et al. Randomized controlled trial of cardioprotective diet in patients with recent acute myocardial infarction: results of one year follow up. BMJ. 1992;304:1015—9.

51. Stamler J. Pick R, Katz LN, Pick A, Kaplan BM, Berkson DM, et al. Effectiveness of estrogens for therapy of myocardial infarction in middle-age men. JAMA. 1963;183:632—8.

52. Watts GF, Lewis B. Brunt JN, Lewis ES. Coltart DJ, Smith LD, et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the StA. van der Thomas' Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet. 1992;339:563—9.

53. Wilhelmsen L, Berglund G, Eirnfeldt D, Tibblin G, Wedel H, Pennert K, et al. The multifactorial primary prevention trial in Goteborg, Sweden. Eur Heart J. 1986;7:279—88.

54. Woodhill JM, Palmer AJ, Leelarthaepin B, McGilchrist C, Blacket RB. Low fat, low cholesterol diet in secondary prevention of coronary heart disease. Adv Exp Med Biol. 1978;109:317—30.

55. European collaborative trial of multifactorial prevention of coronary heart disease: final report on the 6-year results. World Health Organisation European Collaborative Group. Lancet. 1986;1:869—72.

56. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1301—7.

57. Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative review of primary prevention trials. BMJ. 1990;301:309—14.

58. Ravnskov U. Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ. 1992:305:15—9.

59. Hoime I. An analysis of randomized trials evaluating the effect of cholesterol reduction on total mortality and coronary heart disease incidence. Circulation. 1990;82:1916—24.

60. Smith GD, Song F, Sheldon TA. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level of risk. BMJ. 1993;306:1367—73.

61. Law MR, Thompson SG, Wald NJ. Assessing possible hazards of reducing serum cholesterol. BMJ. 1994;308:373—9.

62. Rossouw JE, Lewis B, Rifkind BM. The value of cholesterol-lowering after myocardial infarction. N Engl J Med. 1990;323:1112—9.

63. Silberberg JS, Henry DA. The benefits of reducing cholesterol levels: the need to distinguish primary from secondary prevention. Med J Aust. 1991;155:665—74.

64. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit. A new look at old data. Circulation. 1995;91:2274—82.

65. Ramsay LE, Yeo WW, Jackson PR. Dietary reduction of serum cholesterol concentration: time to think again. BMJ. 1991;303:953—7.

66. Neil HA, Roe L, Godlee RJ, Moore JW, Clark GM, Brown J, et al. Randomised trial of lipid lowering dietary advice in general practice: the effect on serum lipids, lipoproteins, and antioxidants. BMJ. 1995;310:569—73.

67. Hunninghake DB, Stein EA, Dujovne CA, Harris WS, Feodman EB, Miller VT, et al. The efficacy of intensive dietary therapy alone or combined with lovastatin in outpatients with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1993;328:1213—9.

68. Hunninghake DB, Knopp RH, Schonfeld G, Goldberg AC, Brown WV, Schaefer EJ, et al. Efficacy and safety of pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia. 1. A dose-response study. Atherosclerosis. 1990;85:81—9.

69. Ditschuneit HH, Kuhn K, Ditschuneit H. Comparison of different HMG-CoA reductase inhibitors. Eur J Clin Pharmacol. 1991:40(Suppl 1);S27—32.

70. Jones PH, Farmer JA, Cressman MD, McKenney JM, Wright JT, Proctor JD, et al. Once-daily pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a dose-response study. Clin Cardiol. 1991;14:146—51.

71. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coil Cardiol. 1986;8:1245—55.

72. Furberg CD, Adams HP Jr, Applegate WB, Byington RP, Espeland MA, Hartwell T, et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation. 1994;90:1679—87.

73. Holme I. Relation of coronary heart disease incidence and total mortality to plasma cholesterol reduction in randomised trials: use of meta-analysis. Br Heart J. 1993;60(1 Suppl):S42—7.

74. Criqui MH. Cholesterol, primary and secondary prevention, and all-cause mortality. Ann Intern Med. 1991;115:973—6.

75. Newman TB, Hulley SB. Carcinogenicity of lipid-lowering drugs. JAMA. 1996;275:55—60.

76. Sox HC. Probability theory and the interpretation of diagnostic tests. In: Sox HC, ed. Common Diagnostic Tests: Use and Interpretation, 2d ed. Philadelphia: American College of Physicians; 1990.

77. Klag MJ, Ford DE, Mead LA, He J, Whelton PK, Liang KY, et al. Serum cholesterol in young men and subsequent cardiovascular disease. N Engl J Med. 1993;328:313—28.

78. Hulley SB, Newman TB, Grady D, Garber AM, Baron RB, Browner WS. Should we be measuring blood cholesterol levels in young adults? JAMA. 1993;269:1416—9.

79. Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, Reed D, Iso H, McMillan G, et al. Report of the Conference on Low Blood Cholesterol: mortality associations. Circulation. 1992;86:1046—60.

80. Hulley SB, Walsh JM, Newman TB. Health policy on blood cholesterol. Time to change directions [Editorial]. Circulation. 1992;86:1026—9.

81. Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, Barrett-Connor E, Payne GH, Harlan WR. Cholesterol and heart disease in older persons and women. Review of an NHLBI workshop. Ann Epidemiol. 1992;2:161—76.

82. Taylor WC, Pass TM, Shepard DS, Komaroff AL. Cholesterol reduction and life expectancy. A model incorporating multiple risk factors. Ann Intern Med. 1987;106:605—14.

83. Gordon DJ, Rifkind BM. Treating high blood cholesterol in the older patient. Am J Cardiol. 1989;63:48H-52H.

84. Kronmal RA, Cain KC, Ye Z, Omenn GS. Total serum cholesterol levels and mortality risk as a function of age. A report based on the Framingham data. Arch Intern Med. 1993;153:1065—73.

85. Krumholz HM, Seeman TE, Merrill SS, Mendes de Leon CF, Vaccarino V, Silverman Dl, et al. Lack of association between cholesterol and coronary heart disease mortality and morbidity and all-cause mortality in persons older than 70 years. JAMA. 1994;272:1335—40.

86. Hulley SB, Newman TB. Cholesterol in the elderly: is it important? [Editorial] JAMA. 1994;272:1372—4.

87. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA. 1987;257:2176—80.

88. Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, Harris T, Field TS, Wallace RB, et al. HDL cholesterol predicts coronary heart disease mortality in older persons. JAMA. 1995;274:539—44.

89. Harris T, Feidman JJ, Kleinman JC, Ettinger WH Jr, Makuc DM, Schatzkin AG. The low cholesterol-mortality association in a national cohort. J Clin Epidemiol. 1992;45:595—601.

90. Iribarren C, Reed DM, Burchfiel CM, Dwyer JH. Serum total cholesterol and mortality. Confounding factors and risk modification in Japanese-American men. JAMA. 1995;273:1926—32.

91. Davis CE, Rifkind BM, Brenner H, Gordon DJ. A single cholesterol measurement underestimates the risk of CHD. JAMA. 1990;264:3044—6.

92. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ. 1994;308:367—73.

93. Dawber TR. The Framingham Study: The Epidemiology of Atherosclerotic Disease. Cambridge, MA: Harvard Univ Pr; 1980.

94. Gardner MJ, Heady JA. Some effects of within-person variability in epidemiologic studies. J Chronic Dis. 1973;26:781—95.

95. Kannel WB, Wolf PA, Garrison RJ. The Framingham Heart Study, Section 34: Some Risk Factors Related to the Annual Incidence of Cardiovascular Disease and Death Using Pooled Repeated Biennial Measurements: Framingham Heart Study, 30—Year Followup. NIH Publication No. 87—2703. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1987.

96. Brown MS, Goldstein JL. The hyperlipoproteinemias and other disorders of lipid metabolism. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL, eds. Harrison's Priniciples of Internal Medicine, 13th ed. New York: McGraw-Hill; 1994.

97. Dammerman M, Breslow JL. Genetic basis of lipoprotein disorders. Circulation. 1995;91:505—12.

98. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ. 1991;303:893—6.

99. Robertson I, Phillips A, Mant D, Thorogood M, Fowler G, Fuller A, et al. Motivational effects of cholesterol measurement in general practice health checks. Br J Gen Pract. 1992;42:469—72.

100. Eiton PJ, Ryman A, Hammer M, Page F. Randomised controlled trial in northern England of the effect of a person knowing their own cholesterol concentration. J Epidemiol Community Health. 1994;48:22—5.

101. Barratt A, Reznik R, lrwig L, Cuff A, Simpson JM, Oldenburg B, et al. Work-site cholesterol screening and dietary intervention: the Staff Healthy Heart Project. Steering Committee. Am J Public Health. 1994;84:779—82.

102. Randomised controlled trial evaluating cardiovascular screening and intervention in general practice: principal results of British family heart study. BMJ. Family Heart Study Group. 1994;308:313—20.

103. van Beurden E, James R, Dunn T, Tyler C. Risk assessment and dietary counselling for cholesterol reduction. Health Education Research. 1990;5:445—50.

104. Effectiveness of health checks conducted by nurses in primary care: final results of the OXCHECK study. Imperial Cancer Research Fund OXCHECK Study Group. BMJ. 1995;310:1099—104.

105. Brett AS. Psychological effects of the diagnosis and treatment of hypercho-lesterolemia: lessons from case studies. Am J Mеd. 1991;91:642—7.

106. Wilson PW, Abbott RD, Castelli WP. High density lipoprotein cholesterol and mortality. The Framingham Heart Study. Arteriosclerosis. 1988;8:737—41.

107. Pocock SJ, Shaper AG, Phillips AN. Concentrations of high density lipoprotein cholesterol, triglycerides, and total cholesterol in ischaemic heart disease. Br Mеd J. 1989;298:998—1002.

108. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, Neaton JD, Castelli WP, Knoke JD, et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation. 1989;79:8—15.

109. Gordon DJ, Knoke J, Probstfield JL, Superko R, Tyroler HA. High-density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Circulation. 1986;74:1217—25.

110. Simon JA, Avins A, Hulley SB. HDL cholesterol and CHD: the clinical trial evidence. Cardiovasc Risk Factors. 1993;3:305—10.

111.McNamara JR, Cote TG, Contois JH, Ferquson CA, Ordovas JM, Sdiaefer EJ. Immunoseparation method for measuring low-density lipoprotein cholesterol directly from serum evaluated. Clin Chem. 1995;41:232—40.

112.Garber AM, Avins AL. Triglyceride concentration and coronary heart disease [Editorial]. BMJ. 1994;309:2—3.

113.Hulley SB, Avins AL. Asymptomatic hypertriglyceridemia [Editorial]. BMJ. 1992;304:394—6.

114.Criqui MH, Heiss G. Cohn R, Cowan LD, Suchindran CM, Bangdiwala S, et al. Plasma triglyceride level and mortality from coronary heart disease. N Engi J Mеd. 1993;328:1220—5.

115.Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, Huttunen JK, Manttari M, Hei-nonen OP, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation. 1992;85:37—45.

116.Avins AL, Hulley SB. Joint effects of serum triglycerides and LDL and HDL cholesterol [Letter]. Circulation. 1993;87:300—1.

117.Garber AM, Olshen R, Zhang H, Venkatraman ES. Predicting high-riskcholesterol levels. International Statistical Review. 1994;62:203—28.

118.Garber AM, Littenberg B, Sox HC, Wagner JL, Gluck M. Costs and health consequences of cholesterol screening for asymptomatic older Americans. Arch Intern Med. 1991;151:1089—95.

119. Goldman L, Gordon DJ, Rifkind BM, Hulley SB, Detsky AS, Goodman DS, et al. Cost and health implications of cholesterol lowering. Circulation. 1992;85:1960—8.

120.Goldman L, Weinstein MC, Goldman P, Williams LW. Cost-effectiveness of HMG-CoA reductase inhibition for primary and secondary prevention of coronary heart disease. JAMA. 1991;265:1145—51.

121.Hamilton VH, Racicot FE, Zowall H, Coupal L, Grover SA. The cost-effectiveness of HMG-CoA reductase inhibitors to prevent coronary heart disease. Estimating the benefits of increasing HDL-C. JAMA. 1995;273:1032—8.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"