П.Б. Бэч, С. Браун, С.Е. Гелфанд, Д.С. МакКрори
Клинические рекомендации: часть II. Ведение больных с обострениями хронических обструктивных заболеваний легких: суммирование и оценка опубликованных данных

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Bach P.B., Brown C., Gelfand S.E., and McCrory D.C. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med 2001;134:600—20.

Цель

Критический анализ имеющихся данных о диагностике обострений хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ)*, оценке степени риска развития осложнений и лечении больных с обострениями ХОЗЛ.

Источники информации

Базы данных MEDLINE (с 1966 г. по февраль 2000 г.), EMBASE (с 1974 г. по май 2000 г.), HealthStar (с 1975 г. по июнь 2000 г.) и Cochrane Controlled Trials Register (2000 г., выпуск 1) — поиск публикаций на английском языке.

По каждому вопросу для анализа отбирали наиболее достоверные из имеющихся данных. При оценке информативности диагностики и прогнозирования риска развития осложнений были проанализированы данные, полученные в когортных исследованиях, а при оценке эффективности лечебных вмешательств — результаты рандомизированных испытаний (иногда — когортных исследований).

Выбор данных

Структура исследований и полученные результаты были суммированы в соответствующих таблицах. Оценивались методологическое качество каждого из исследований, а также достоверность (внутренняя обоснованность) и обобщаемость (внешняя обоснованность, или применимость) полученных в нем данных. Статистический анализ обобщенных данных не проводился.

Основные результаты

Количество данных об информативности многих методов, используемых при диагностике обострений ХОЗЛ, невелико. Однако складывается впечатление, что определение газового состава артериальной крови и выполнение рентгенографии грудной клетки вполне целесообразны, а проведение спирометрии — нет. Выявлен целый ряд клинических признаков, позволяющих прогнозировать риск рецидивирования ХОЗЛ и риск смерти во время пребывания в стационаре. Получены доказательства эффективности применения бронходилататоров, кортикосте роидных препаратов и неинвазивной вентиляции легких с постоянным положительным давлением. Применение антибиотиков показано при тяжелых обострениях ХОЗЛ. Небольшое количество данных свидетельствует о неэффективности применения муколитических препаратов и физиотерапии, а также о том, что кислородотерапия повышает риск развития дыхательной недостаточности только у больных определенной подгруппы.

Выводы

Рекомендации по ведению больных с обострениями ХОЗЛ можно разрабатывать только на основании достоверных данных; однако количество публикаций, содержащих такие данные, невелико, что свидетельствует о необходимости дальнейшего проведения высококачественных исследований. Для этого следует дать более полное и широко применимое определение обострения ХОЗЛ, а также усовершенствовать методы наблюдения за больными и оценки клинических исходов.

Основными целями написания данной статьи были: 1) суммирование и оценка опубликованных данных о различных аспектах ведения больных с обострениями ХОЗЛ; 2) повышение качества медицинской помощи, оказываемой таким больным, за счет выявления эффективных и неэффективных методов диагностики и лечения. Статья содержит научное обоснование клинических рекомендаций, опубликованных в этом же выпуске журнала. В планировании, подготовке материалов и написании данной статьи участвовали члены совместной экспертной комиссии, включавшей представителей Американской коллегии врачей, Американского общества специалистов по внутренним болезням и Американской коллегии пульмонологов. В основу статьи был положен систематический обзор, подготовленный сотрудниками Центра доказательной медицинской практики при Университете Дьюка и включенный в отчет Агентства по проведению и оценке качества исследований в области здравоохранения [1].

В статье обсуждается влияние ХОЗЛ на здоровье населения в целом, приводится определение термина "обострение ХОЗЛ", описаны методы выявления и оценки имеющихся данных по этой тематике. Кроме того, проанализированы материалы исследований, в которых оценивалась информативность разных методов диагностики, прогностических моделей и моделей определения степени риска развития осложнений, а также эффективность различных лечебных вмешательств. В заключительных разделах статьи обсуждаются важные элементы ведения больных после обострения ХОЗЛ, причем особое внимание уделяется дальнейшему наблюдению за ними, а также постепенной отмене кислородотерапии и кортикостероидных препаратов. В самом конце статьи перечислены перспективные направления дальнейших клинических исследований.

Более 16 млн взрослых американцев страдают ХОЗЛ; клинические проявления этих медленно прогрессирующих заболеваний обычно возникают в возрасте старше 50—60 лет. По мере роста продолжительности жизни в США ожидается повышение распространенности ХОЗЛ [2]. Ежегодно от этих заболеваний умирают 110 000 больных, что делает ХОЗЛ четвертой по частоте причиной смерти после заболеваний сердца, рака и инсульта. Кроме того, на долю ХОЗЛ (за исключением бронхиальной астмы) ежегодно приходится 16 367 000 обращений к врачу и 500 000 случаев госпитализации; при этом прямые затраты системы здравоохранения составляют 18 млрд долларов США [3, 4].

*В последнее время вместо термина "хронические обструктивные заболевания легких" (ХОЗЛ) порой применяются другие термины: "хронические обструктивные болезни легких" или "хроническая обструктивная болезнь легких" (ХОБЛ). Однако из-за отсутствия единообразия в терминологии в данной статье употребляется прежний термин (Примеч. ред.).

Адрес для корреспонденции: Peter B. Bach, MD, MAPP, Health Outcomes Research Group, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, Box 221, New York, NY 10021, USA.

Термин "ХОЗЛ" объединяет ряд заболеваний (хронический бронхит, эмфизема легких, бронхиальная астма и бронхоэктатическая болезнь), для которых характерна обструкция дыхательных путей. В данной статье и клинических рекомендациях основное внимание уделяется тактике ведения больных с хроническим бронхитом и эмфиземой легких. Это соответствует определению ХОЗЛ, принятому в Национальном институте сердца, легких и крови, согласно которому "этот общий термин включает в себя несколько более специфичных заболеваний дыхательных путей, в том числе хронический (обструктивный) бронхит и эмфизему легких" [5]. Действительно, разделить эту совокупность патофизиологических процессов сложно как при оценке результатов клинических исследований, так и в реальной практике врача.

К причинам развития ХОЗЛ относятся курение (85—90% всех случаев), генетические нарушения (включая дефицит a₁-антитрипсина), пассивное курение, профессиональные вредности, загрязнение атмосферы и, возможно, гиперреактивность дыхательных путей. Хотя детальные различия между хроническим бронхитом и эмфиземой легких продолжают оставаться предметом споров, на долю хронического бронхита традиционно относят 85% всех случаев ХОЗЛ. Хронический бронхит характеризуется периодически возникающим воспалением слизистой оболочки дыхательных путей, что проявляется частыми и длительными эпизодами кашля с мокротой. У 15% больных в основе ХОЗЛ лежит первичная эмфизема легких, которая характеризуется чрезмерным расширением воздушных пространств дистальнее терминальных бронхиол и деструктивными изменениями стенки альвеол, что приводит к утрате эластических свойств легочной ткани. Оба патофизиологических процесса (хроническое воспаление бронхов и эмфизема) способствуют появлению ряда клинических признаков и нарушений дыхательной функции, характерных для ХОЗЛ.

Спирометрия используется для подтверждения диагноза ХОЗЛ. Типичным для ХОЗЛ считают снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и отношения ОФВ₁ к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). К другим нарушениям функции легких относят увеличение остаточного объема и общей емкости легких, а также сниженную или неполную ответную реакцию (изменение величины ОФВ₁) на применение бронходилататоров. При эмфиземе легких часто выявляется снижение диффузионного транспорта СО через альвеолярно-капиллярную мембрану, а при сопутствующей бронхиальной астме — положительная ответная реакция на применение бронходилататоров. При стабильном течении ХОЗЛ для определения тяжести заболевания используют несколько классификаций. В европейской и американской классификациях [7, 8] в качестве единственного критерия оценки используется изменение ОФВ₁, так как этот показатель наиболее тесно коррелирует с уровнем смертности и частотой обострений ХОЗЛ. В британскую классифи кацию [9] включены также такие клинические признаки, как выраженность кашля, наличие мокроты, одышки и хрипов в легких (табл. 1).

Оценивая опубликованные данные и разрабатывая практические рекомендации, мы стремились придерживаться общепринятого обоснованного определения термина "обострение ХОЗЛ". Однако следует отметить, что существует множество других определений данного состояния, многие авторы применяют собственные критерии оценки, а в отчетах многих исследований критерии включения описаны недостаточно полно. Однако в целом большинство опубликованных определений включают определенное сочетание 3 клинических признаков (усиление одышки, гнойный характер мокроты и увеличение ее объема). Разработанные к настоящему времени классификации позволяют оценивать тяжесть ХОЗЛ при их стабильном течении; для оценки тяжести обострений ХОЗЛ аналогичных стандартизованных классификаций, обоснованность применения которых была бы подтверждена, пока не существует. В этих случаях чаще всего используют клиническую шкалу, разработанную N.R. Anthonisen et al. [6]. В соответствии с этой шкалой при обострениях I типа (тяжелые обострения ХОЗЛ) должны присутствовать все 3 вышеуказанных основных признака, при обострениях II типа (обострения средней тяжести) — 2 таких признака, при обострениях III типа (легкие обострения) — 1 из основных признаков и по крайней мере 1 из следующих дополнительных признаков: перенесенное в течение предшествующих 5 дней острое респираторное заболевание, наличие лихорадки без другой явной причины, усиление стридорозного дыхания или кашля, повышение исходной частоты дыхания или частоты сердечных сокращений на 20% (см. табл. 1). При дифференциальной диагностике обострений ХОЗЛ врачам следует помнить о том, что аналогичная симптоматика может наблюдаться при сердечной недостаточности или тромбоэмболии ветвей легочной артерии.

Наиболее частой причиной обострения ХОЗЛ считается трахеобронхиальная инфекция. Однако единого мнения о возбудителях и истинной роли таких инфекций нет. Из мокроты больных с легким или умеренно тяжелым хроническим бронхитом обычно высевается целый спектр бактерий, включая Haemophilus influenzae (22%), Pseudomonas aeruginosa (15%), Streptococcus pneumoniae (10%) и Moraxella catarrhalis (9%) [10]. Почти в ¹/₃ случаев высеваются непатогенные микроорганизмы (например, H. parainfluenzae). У больных отдельных категорий (лица, проживающие в домах престарелых с медицинским уходом; больные, недавно получавшие антибиотики или госпитализированные в отделения интенсивной терапии) чаще выявляются возбудители (например, различные виды Pseudomonas), устойчивые к антибактериальным препаратам. Их роль в патогенезе обострений ХОЗЛ неясна, а наличие этих возбудителей затрудняет анализ результатов бактериологического исследования мокроты. Некоторые исследователи полагают, что на долю Mycoplasma pneumoniae или Chlamydia pneumoniae приходится от 1 до 10% всех обострений ХОЗЛ [11—13]. Другие подчеркивают, что наличие признаков воспаления на фоне эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки бронхов, выявляемое при гистологическом исследовании биоптатов, указывает на важную роль вирусной (особенно риновирусной) инфекции [14, 15].

Обострение ХОЗЛ может быть спровоцировано воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды. Выявлена четкая корреляция между концент рацией частиц диаметром <10 мкм и озона во вдыхаемом воздухе и частотой госпитализаций [16]. И, наконец, тяжелые обострения ХОЗЛ могут возникать на фоне других тяжелых заболеваний (сердечная недостаточность, внелегочные инфекции, тромбоэмбо лия легочной артерии и пневмоторакс) [17].

Клинические исходы обострений ХОЗЛ весьма разнообразны. Хотя 50% больных вообще не обращаются к врачу [18, 19], в случаях обострений, при которых требуется госпитализация, смертность составляет 3—4% [20]. В случаях обострений, при которых требуется лечение в условиях отделений интенсивной терапии, смертность существенно выше (во время пребывания в стационаре она составляет от 11 до 24%, а в течение последующего года — от 43 до 46%) [17, 21—24]. После таких обострений у большинства больных отмечаются временное или стойкое ухудшение функционального статуса и снижение качества жизни [19, 25, 26]; в течение 6 мес после выписки из стационара примерно 50% больных приходится госпитализировать по крайней мере еще раз [17, 27].

Темы, затронутые в данной статье и клинических рекомендациях, определялись совместной экспертной комиссией, включавшей представителей Американской коллегии врачей, Американского общества специалистов по внутренним болезням и Американской коллегии пульмонологов, а также технической консультативной комиссией, состоявшей из сотрудников Центра доказательной медицинской практики при Университете Дьюка. Был составлен список тем, позволяющих ответить на 3 следующих вопроса. Какая информация помогает врачу прогнозировать клиническое течение обострения ХОЗЛ? Какая информация позволяет судить об информативности методов, используемых при обследовании больных с клиническими признаками обострения ХОЗЛ? Какая информация помогает врачу выбрать наиболее эффективные лечебные вмешательства? В данной статье не рассматривались различные аспекты ведения больных со стабильным течением ХОЗЛ, экспериментальные методы лечения обострений ХОЗЛ, не доступные многим врачам, а также вопросы инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Источники информации и тактика поиска данных

В базах данных MEDLINE (с 1966 г. по февраль 2000 г.), EMBASE (с 1974 г. по май 2000 г.), HealthStar (с 1975 г. по июнь 2000 г.) и Cochrane Controlled Trials Register (2000 г., выпуск 1) проводили систематический поиск публикаций с использованием ключевых слов "хронические обструктивные заболевания легких" и "обострение", а также конкретных терминов, характеризующих методы лечения и клинические исходы. Для максимально полного поиска информации использовали различные сочетания ключевых слов. В найденных статьях сначала анализировали содержание рефератов; саму статью отбирали только в том случае, если реферат отвечал заранее определенным критериям. Анализировали также библиографические списки в отобранных статьях. В результате были отобраны 707 статей. Данные, которые были признаны подходящими для анализа, суммировали в соответствующих таблицах; в каждой статье оценивали качество применявшихся методов и достоверность полученных данных.

При оценке каждой отобранной статьи мы пытались получить ответ на 2 основных вопроса. Насколько полно в исследовании были представлены больные с обострениями ХОЗЛ, т.е. какова была обобщаемость (внешняя обоснованность, или применимость) полученных данных? Насколько структура исследования была близка к оптимальной, т.е. какова была достоверность (внутренняя обоснованность) полученных данных? В свою очередь наши критерии обобщаемости также базировались на 2 вопросах. Соответствовал ли диагноз ХОЗЛ у больных, включенных в исследование, общепринятому определению (см. табл. 1)? Подтверждалось ли наличие обострения ХОЗЛ у больных, включенных в исследование, с помощью различных методов диагностики, которые позволяют исключить другие заболевания? С учетом соответствия материалов каждого исследования двум указанным требованиям была разработа на шкала оценки обобщаемости полученных данных (табл. 2); суммарное количество баллов могло варьировать от 0 (самое низкое качество) до 5 (наиболее высокое качество). Размеры выборки в расчет не принимали, а все комментарии авторов относительно статистической значимости полученных результатов свидетельствовали о том, что за статистически значимое принималось значение показателей при р<0,05.

Оценка достоверности данных, полученных в ходе экспериментальных и обсервационных исследований, производилась на основании различных критериев. Для оценки экспериментальных исследований применяли шкалу, разработанную A.R. Jadad et al. [28], в которой учитывается качество структуры рандомизированных контролируемых испытаний (табл. 3). Суммарное количество баллов варьирует от 0 до 5 и зависит от оценки качества рандомизации и слепого контроля (маскирование вмешательства), а также полноты описания причин выбывания больных из исследования (которое может быть обусловлено как отказом самих больных от дальнейшего участия в исследовании, так и решением об исключении, принятым исследователями). Для оценки обсервационных исследований применялась шкала уровня доказательности данных, разработанная сотрудниками Центра доказательной медицинской практики [29] (табл. 4). В отличие от шкалы A.R. Jadad et al. при использовании этой шкалы более низкая оценка полученных данных свидетельствовала об их большей достоверности. Если в исследованиях использовались прогностические модели, клинические правила прогнозирования или алгоритмы, позволяющие определять тяжесть заболевания, то уровень подтверждения их обоснованности оценивался с помощью системы, предложенной A.C. Justice et al. [30] (табл. 5). Суммарное количество баллов варьирует от 0 до 5; самая высокая оценка указывает на то, что проверка обоснованности прогностической модели проводилась в различных независимых выборках больных.

Суммарная оценка статей, включенных в таблицы, приводится в соответствующих таблицах, а статей, о которых говорится только в тексте, по ходу текста. Обобщаемость (внешняя обоснованность, или применимость) полученных данных представлена как отношение реальной суммарной оценки к возможному количеству баллов (например , 3 балла из 5; см. табл. 2). При оценке достоверности данных необходимо учитывать структуру исследования (экспериментальное или обсервационное). Экспериментальные исследования оценивались с помощью шкалы, приведенной в табл. 3, а обсервационные — с помощью шкалы, приведенной в табл. 4. Оценка уровня проверки обоснованности прогностических моделей возможна только для исследований, представленных в табл. 6 и 7.

Критерии включения исследований с различной структурой зависели от количества соответствующих исследований. Наиболее высокий уровень достоверности данных характерен для рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний, однако данных, полученных в ходе таких испытаний, было слишком мало или они вообще отсутствовали (это касается некоторых методов диагностики и лечения). Поэтому для каждого вопроса, рассматриваемого в этой статье, были выбраны свои критерии включения исследований, которые определялись наличием необходимых данных (табл. 8). Различное качество исследований учитывалось при оценке имеющихся данных.

2.0. Подходы к ведению больных с обострениями хронических обструктивных заболеваний легких

В данном разделе статьи обсуждаются результа ты исследований и разработанные на их основе клинические рекомендации, касающиеся трех основных аспектов ведения больных с обострениями ХОЗЛ: оценки степени риска развития неблагоприятных исходов (особенно оценки прогностических факторов развития рецидива после выписки из стационара и смерти во время пребывания в стационаре), выбора методов диагностики, оценки эффективности и недостатков лечебных вмешательств, таких как применение отхаркивающих средств, бронходилататоров, кортикостероидных препаратов, антибиотиков, кислородотерапии и неинвазивной вентиляции легких с постоянным положительным давлением. Проведение анализа имеющихся данных затруднялось тремя проблемами методологического характера. Во-первых, лечение больных с обострениями ХОЗЛ иногда проводится по принципу "стрельбы из дробовика", в таком случае большинство больных получают сразу несколько вмешательств. Поэтому во многие исследования, целью которых была оценка эффективности одного вмешательства, были включены больные, получавшие сопутствующую терапию. Ее применение затрудня ет анализ эффективности изучаемого вмешательства (особенно когда дополнительные вмешательства не стандартизованы). Во-вторых, во многих исследованиях в качестве основного критерия оценки использовались изменения ОФВ₁ (прежде всего из соображений безопасности и легкости его определения). Этот показатель позволяет судить о функции легких и может быть использован в качестве прогностического фактора иных клинических исходов, но он недостаточно чувствителен к изменениям тяжести ХОЗЛ по сравнению с другими количественными методами диагностики (например, определение газового состава артериальной крови) или качественной оценкой выраженности симптомов [18, 45]. В-третьих, большинство исследований проводилось на базе отделений неотложной помощи (ОНП) и стационаров общего профиля, но многие больные с легкими обострениями ХОЗЛ получают лечение в иных условиях. Поэтому разработанные рекомендации в основном применимы к больным с более тяжелыми обострениями ХОЗЛ.

2.1. Оценка степени риска неблагоприятных исходов

2.1.1. Прогнозирование риска рецидивирования хронических обструктивных заболеваний легких после выписки из стационара

Результаты 10 исследований, проведенных на базе ОНП (7 исследований) и в амбулаторных условиях (3 исследования), позволяют сделать вывод, что некоторые клинические признаки в большей степени свидетельствуют о необходимости дополнительного лечения, а не о постепенном улучшении (см. табл. 6). Возможность выявления больных с высоким риском рецидивирования ХОЗЛ может облегчить принятие решения о госпитализации и частоте последующих контрольных обследований. Установлено, что частота рецидивирования ХОЗЛ выше при более низких значениях ОФВ₁ до начала лечения и после его окончания, при получении более высоких доз бронходила таторов и кортикостероидных препаратов, а также при более частых рецидивах ХОЗЛ в анамнезе. Современные прогностические модели позволяют принимать решение на основании оценки этих прогностических факторов. Однако следует отметить, что подобные модели характеризуются лишь умеренной избирательностью. Так, самая лучшая модель прогнозирования риска развития рецидива ХОЗЛ (под которым подразумевается повторное обращение больного в ОНП в течение ближайших 14 дней) характеризуется 57% чувствительностью и 72% специфичностью [35].

Таблица 4. Оценка достоверности результатов обсервационных исследований (приводится по [29])

2.1.2. Прогнозирование риска смерти во время пребывания в стационаре

Результаты 11 исследований свидетельствуют о том, что изменение некоторых физиологических показателей связано с повышенным риском смерти во время пребывания в стационаре. Применение прогностических моделей, включающих эти показате ли, может оказаться полезным при оценке степени риска в популяционных и рандомизированных исследованиях. Однако следует с большой осторожностью применять указанные показатели при принятии решений о начале использования вмешательств, направленных на поддержание жизни больного, о длительности такой терапии или ее прекращении. Нам не удалось найти прогностические модели, позволяющие выявлять больных с высоким (і90%) риском смерти во время пребывания в стационаре. Следует также отметить, что в 11 указанных исследованиях критерии включения существенно варьировали; это заставляет усомниться в обобщаемости некоторых результатов. В 8 из 11 исследований (см. табл. 7) была выявлена связь между отдельными клиническими признаками и уровнем больничной смертности; в остальных 3 исследованиях [20, 46, 47] статистически значимые прогностические факторы выявлены не были. Ниже кратко изложены результаты 2 наиболее крупных исследований по данной проблеме.

В исследование SUPPORT (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments) были включены 1016 больных, госпитализированных по поводу обострений ХОЗЛ [17]. Причины возникновения этих обострений были различными: инфекционное поражение дыхательных путей, в том числе пневмония (48%), застойная сердечная недостаточность (26%), рак легкого (3,3%), тромбоэмболия легочной артерии (1,4%) и пневмоторакс (1%). Одним из критериев оценки в данном исследовании был уровень смертности в течение 6 мес; этот показатель составил 33% (в то время как 2-летняя смертность составила 49%). При этом статистически значимыми прогностическими факторами смерти были более низкие исходные показатели по шкале APACHE III (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) [48], шкале оценки повседневной активности и шкале активности Дьюка, низкий индекс массы тела, пожилой возраст, тяжелое нарушение функции легких в течение предшествующих 2 нед, низкое значение отношения РО₂ к фракционной концентрации О₂ во вдыхаемом воздухе (РО₂/FiO₂), низкая концентрация альбумина в сыворотке крови, наличие застойной сердечной недостаточности и легочного сердца. В ходе проверки обоснованности прогностической модели, включающей указанные факторы, были продемонстрированы ее высокая точность (калибровочный индекс равен 0,0016) и достаточная избирательность (площадь под характеристической кривой составляла 0,731).

В другое крупное проспективное когортное исследование были включены 362 больных, которых госпитализировали в отделение интенсивной терапии по поводу дыхательной недостаточности, обусловленной ХОЗЛ. Больных с пневмонией, отеком легких или тромбоэмболией легочной артерии в исследование не включали. Прогностическими факторами смерти во время пребывания в стационаре (23,8%) оказались число дней, проведенных в нем до перевода в отделение интенсивной терапии, и исходные показатели по шкале APACHE III (за исключением показателей, относящихся к оценке состояния дыхательной системы). Отдельный анализ выявил 3 прогностических фактора смерти в течение последующих 180 дней: повышение суммарного показателя по физиологической шкале оценки остроты процесса, пожилой возраст и более длительное пребывание в стационаре до перевода в отделение интенсивной терапии. При проведении однофакторного анализа к статистически значимым прогностическим факторам был также отнесен уровень повседневной активности [23].

2.2. Диагностика

2.2.1. Общий подход

При обострениях ХОЗЛ нередко применяют такие методы диагностики, как определение обычных лабораторных показателей, физикальное обследование, электрокардиографию, оценку функции сердца и пробное назначение диуретиков. Однако достоверных данных, свидетельствующих о целесообразности применения этих методов, не найдено. Широко используется и определение газового состава артериальной крови; непрямое подтверждение его клинической значимости было получено во многих исследованиях. Эти исследования, результаты которых более полно представлены в других разделах данного отчета, показали, что определение газового состава артериальной крови помогает не только оценить тяжесть обострения ХОЗЛ, но и выявить больных, нуждающихся в проведении кислородотерапии и ИВЛ. Кроме того, мы проанализировали данные об информативности двух других методов диагностики — рентгенографии грудной клетки и спирометрии.

2.2.2. Применение рентгенографии грудной клетки для определения причины обострения хронических обструктивных заболеваний легких, а также выявления сопутствующих болезней

Результаты 3 обсервационных исследований свидетельствуют о целесообразности выполнения рентгенографии грудной клетки больным, поступающим в ОНП или непосредственно в стационар. Высокая частота выявления различных рентгенологических отклонений у таких больных была продемонстриро вана в 2 ретроспективных исследованиях. В одном из них были проанализированы данные о 685 случаях обращений в ОНП городского стационара; при этом частота выявления рентгенологических отклонений составила 16% [49] (уровень обобщаемости составил 0 баллов из 4 возможных, достоверности — 2b). Во втором ретроспективном исследовании (107 больных, госпитализированных в одну и ту же больницу) этот показатель тоже составил 16%, а клинически значимой считалась 7% частота выявления рентгенологических отклонений [50] (уровень обобщаемости также составил 0 баллов из 4 возможных, а достоверности — 2b). В проспективном когортном исследовании (128 случаев госпитализации по поводу бронхиальной астмы или ХОЗЛ) результаты рентгенографии грудной клетки стали причиной изменения тактики лечения у 21% больных, преимущественно из-за выявления у них новых инфильтратов в легких или застойной сердечной недостаточности [51] (уровень обобщаемости составил 1 балл из 4 возможных, достоверности — 1b). Авторы этих публикаций разработали модели, позволяющие прогнозировать вероятность выявления рентгенологических отклонений; однако информативность этих моделей оказалась недостаточной для их широкого применения в клинической практике.

2.2.3. Спирометрия

В ряде исследований продемонстрировано наличие слабо выраженной корреляции между значением ОФВ₁ и частотой рецидивирования ХОЗЛ. Однако в ходе 3 обсервационных исследований было показано, что результаты спирометрии, выполняемой при поступлении больного с обострением ХОЗЛ в стационар или во время последующего курса лечения, практически не влияют на тактику ведения таких больных. Клинические проявления ХОЗЛ не всегда четко коррелируют с изменениями спирометрических показателей. В одном из исследований (70 больных, госпитализированных в ОНП городской больницы) было показано, что исходное значение ОФВ₁ слабо, но статистически значимо коррелирует с такими показателями, как парциальное напряжение СО₂ в артериальной крови (РаСО₂; r=-0,46; р<0,001) и рН крови (r=0,33; р<0,01), но не коррелирует с величиной парциального напряжения О₂ в артериальной крови (РаО₂) (уровень обобщаемости этих результатов составил 3 балла из 4 возможных, достоверности — 1b) [52]. Это противоречит результатам исследований, включавших больных с бронхиальной астмой, которые обращались в ОНП; в этих исследованиях была выявлена выраженная корреляция между спирометрическими показателями и газовым составом артериальной крови. В другом исследовании (199 больных с обострением ХОЗЛ, поступавших в ОНП городского стационара) продемонстрировано наличие корреляции между значениями максимальной скорости выдоха (МСВ) и ОФВ₁ (r=0,84; р<0,001) [53]; однако клиническая значимость этого факта неясна (уровень обобщаемости составил 1 балл из 4 возможных, достоверности — 1b). Более того, лишь у незначительной части больных в данном исследовании абсолютная разница между прогнозируемыми и реальными значениями ОФВ₁ и МСВ превышала 10%.

2.3.1. Бронходилататоры

Анализ результатов 14 рандомизированных испытаний позволяет сделать следующие выводы: 1) ингаляции b₂-агонистов короткого действия и антихолинергических препаратов одинаково влияют на спирометрические показатели; эти ингаляционные препараты более эффективны, чем любой из бронходила таторов, вводимых парентерально (производные метилксантина и симпатомиметики); 2) применение производных метилксантина ограничивается их токсическими эффектами; 3) в ряде случаев после достижения максимальной дозы одного бронходилататора дополнительные ингаляции второго бронходилататора могут повысить эффективность лечения. Однако относиться к этим выводам следует с определенной долей осторожности из-за небольшого количества таких испытаний, существенных различий в критериях включения и исключения участников, а также в дозах изучаемых препаратов [54, 55].

В 5 рандомизированных контролируемых испытаниях сравнивались эффективность различных бронходилататоров. В 2 испытаниях применялись ингаляции ипратропиума бромида и b₂-агониста короткого действия. В первом из этих 2 испытаний (40 больных) [55] было показано, что на протяжении 7 дней лечения через 15 и 30 мин после ингаляции значение ОФВ₁ в группе ипратропиума бромида было статистически значимо выше, чем в группе фенотерола. Однако статистически значимых различий между группами через 0, 5, 10, 60, 120 и 240 мин после ингаляции препаратов выявлено не было. В группе фенотерола значение ОФВ₁ было статистически значимо выше, чем в группе ипратропиума бромида, только на 7-й день лечения через 60 мин после ингаляции (р<0,05; уровень обобщаемости составил 2 балла из 5 возможных, достоверности — 3 балла из 5 возможных). Во втором перекрестном испытании (32 больных) [56] сравнивалась эффективность ингаляций ипратропиума бромида и метапротеренола. Через 30 мин после ингаляции в группе ипратропиума бромида отмечалось статистически значимое повышение РаО₂, а в группе метапротеренола — статистически значимое снижение этого показателя. Через 90 мин эти различия исчезали, и в обеих группах наблюдалось статистически значимое повышение ОФВ₁. Однако после замены одного бронходилататора другим дополнительного улучшения не происходило (уровень обобщаемости составил 3 балла из 5 возможных, достоверности — 5 баллов из 5 возможных). В одном из испытаний (90 больных с бронхиальной астмой и/или ХОЗЛ, поступавших в ОНП) [57] сравнивалась эффективность альбутерола, вводимого с помощью распылителя ингаляционных растворов, и тербуталина, вводимого подкожно. Субъективное улучшение состояния, а также уменьшение частоты дыхательных движений и выраженности одышки наблюдались только в группе альбутерола (р<0,05) (уровень обобщаемости составил 0 баллов из 5 возможных, достоверности — 5 баллов из 5 возможных). В исследовании с использованием различных доз альбутерола (86 больных) [58] статистически значимых различий в величине ОФВ₁ через 2 ч после ингаляции у больных, получавших по 2,5 мг альбутерола каждые 20 или 60 мин, выявлено не было. Однако полученные данные свидетельствуют о том, что при меньшем исходном значении ОФВ₁ первая схема лечения может оказаться более эффективной (уровень обобщаемости составил 1 балл из 5 возможных, достоверности — 4 балла из 5 возможных).

В 3 рандомизированных исследованиях оценивалась эффективность дополнительного применения производных метилксантина на фоне ингаляций бронходилататоров. В 1 исследовании (143 больных с бронхиальной астмой и ХОЗЛ, поступавших в ОНП) [59] было показано, что добавление аминофиллина к b₂-агонистам короткого действия и кортикостероидным препаратам снижает частоту повторных госпитализаций (уровень обобщаемости составил 1 балл из 5 возможных, достоверности — 3 балла из 5 возможных). В 2 исследованиях [60, 61] не было выявлено статистически значимых различий в изменении ОФВ₁ у больных, получавших только стандартную терапию (включающую b₂-агонисты короткого действия) или стандартную терапию в сочетании с аминофиллином (уровень обобщаемости составил 4 балла из 5 возможных и 1 балл из 5 возможных соответ ственно, достоверности — 5 баллов из 5 возможных и 4 балла из 5 возможных соответственно).

В 7 рандомизированных исследованиях оценивалась эффективность дополнительного применения второго бронходилататора (например, b₂-агониста короткого действия или антихолинергического препарата) после достижения максимальной дозы первого лекарственного средства. В 6 из этих исследований, включавших больных с обострением ХОЗЛ, антихолинергический препарат добавляли к b₂-агонисту короткого действия. В одном исследовании (57 больных, поступавших в ОНП) [62] значение ОФВ₁ в группе комбинированной терапии гликопиррола том и альбутеролом повышалось в большей степени, чем в группе монотерапии альбутеролом (уровень обобщаемости составил 2 балла из 5 возможных, достоверности — 4 балла из 5 возможных). Результа ты другого исследования (68 больных, получавших лечение в ОНП) [63] свидетельствуют о том, что в группе комбинированной терапии ипратропиумом и изоэтарином продолжительность пребывания в ОНП была значительно меньше, чем в группе монотерапии изоэтарином; однако частота госпитализаций в обеих группах оказалась одинаковой (уровень обобщаемости составил 1 балл из 5 возможных, достоверности — 5 баллов из 5 возможных). В 3 других исследованиях [54, 64, 65] не было выявлено различий в спирометрических показателях (ОФВ₁, ФЖЕЛ или оба показателя) у больных, получавших монотера пию b₂-агонистами короткого действия или комбинированную терапию с добавлением антихолинергических препаратов (уровень обобщаемости составил 1 балл из 5 возможных, 3 балла из 5 возможных и 1 балл из 5 возможных соответственно, достоверности — 2 балла из 5 возможных, 1 балл из 5 возможных и 4 балла из 5 возможных соответственно). В исследование с 3 группами сравнения [66] были включены 52 больных, находившихся на лечении в ОНП и получавших либо монотерапию b₂-агонистом короткого действия (фенотеролом), либо монотерапию антихолинергическим препаратом (ипратропиумом), либо комбинированную терапию, включавшую оба бронходилататора. Через 90 мин после ингаляции во всех трех группах повышение ОФВ₁ было практически одинаковым. Наиболее низкая частота развития побочных эффектов отмечалась в группе монотерапии ипратропиумом (уровень обобщаемости составил 2 балла из 5 возможных, достоверности — 5 баллов из 5 возможных).

Побочные эффекты бронходилататоров весьма разнообразны. Применение ипратропиума бромида редко сопровождается появлением побочных эффектов, которые обычно слабо выражены. Так, в 3 рандомизированных контролируемых испытаниях [55, 63, 65] о побочных эффектах этого препарата вообще не сообщалось. При использовании ипратропиума бромида могут наблюдаться такие побочные эффекты, как тремор и сухость во рту [56, 66], а также задержка мочеиспускания (при применении этого препарата в сочетании с альбутеролом) [64]. К побочным эффектам альбутерола относятся тремор, головная боль, тошнота, рвота и учащенное сердцебиение. Возможны также такие сердечно-сосудистые нарушения, как изменение частоты сердечных сокращений, уровня артериального давления и электрокардиографической кривой, однако они встречаются редко [67]. К побочным эффектам теофиллина относятся тошнота, рвота, головная боль, аритмии и судороги [60, 68]; их выраженность нарастает при повышении дозы препарата.

Результаты 8 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых сравнивалась эффективность введения бронходилататоров с помощью ингаляторов-дозаторов и распылителей ингаляционных растворов, не позволяют сделать вывод о преимуществах какого-либо из этих способов [69—76]. В 6 из этих 8 исследований применялись ингаляторы-дозаторы с буферными насадками [69—71, 73, 75, 76], в 1 исследовании — ингаляторы-дозаторы без буферных насадок [72], а в 1 исследовании, результаты которого представлены только в виде резюме, информация о применении буферных насадок отсутствовала [74]. В 2 исследованиях [73, 74] при использовании распылителей ингаляционных растворов повышение ОФВ₁ было более выраженным, чем при использовании ингаляторов-дозаторов, однако в остальных 6 исследованиях статистически значимых различий между группами выявлено не было. В мета-анализ эффективности применения различных ингаляторов для введения бронходилататоров при острой обструкции дыхательных путей [77] были включены вышеуказанные исследования, включавшие больных с ХОЗЛ, и дополнительные исследования, включавшие больных с бронхиальной астмой. Результаты мета-анализа указывают на то, что эффективность применения распылителей ингаляционных растворов лишь незначительно превышает эффективность применения ингаляторов-дозаторов, причем это преимущество не имеет ни клинической, ни статистической значимости. При использовании ингаляторов-дозаторов дозы бронходилататоров были ниже, чем при использовании распылителей ингаляционных растворов, и ниже доз, обычно применяемых в клинической практике. Таким образом, выявленный незначительный положительный эффект мог быть обусловлен применением более высоких доз бронходилататоров. Более того, проведенные исследования были небольшими, что могло стать причиной неточной оценки эффективности различных типов ингаляторов.

2.3.2. Кортикостероидные препараты

Результаты 6 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний позволяют сделать вывод о том, что при обострениях ХОЗЛ системное применение кортикостероидных препаратов короткими курсами улучшает спирометрические показатели и снижает частоту рецидивирования ХОЗЛ (табл. 9). Однако оптимальные дозы препаратов и длительность лечения до сих пор четко не определены; кроме того, существует очень мало данных, свидетельствующих об эффективности применения этих препаратов в амбулаторных условиях. Указанные 6 исследований существенно различались по применявшимся дозам кортикостероидных препаратов, способам их введения, длительности лечения и клинической базе [78—83]. В самое крупное испытание SCCOPE (Systemic Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations) был включен 271 больной. Все больные были госпитализированы в одну из 25 больниц Администрации США по делам ветеранов и получали плацебо или метилпреднизолон внутривенно в течение 3 дней с последующим приемом преднизо на [83]. В группе комбинированной терапии кортикостероидными препаратами риск неэффективности лечения снизился на 10% (с 33 до 23%), а повышение ОФВ₁ за первые 3 дня составило около 0,1 л. Выявленные изменения ОФВ₁ вполне соответствуют данным, полученным в ходе менее крупных испытаний. Испытание SCCOPE продемонстрировало одинаковую эффективность 8- и 2-недельного курса лечения; последний включал внутривенное введение метилпреднизолона (по 125 мг каждые 6 ч в течение 3 дней) с последующим приемом преднизона (по 60 мг/сут с 4-го по 7-й день, по 40 мг/сут с 8-го по 11-й день и по 20 мг/сут с 12-го по 15-й день).

В нескольких испытаниях оценивалось, как изменяется со временем влияние системной терапии кортикостероидными препаратами на ОФВ₁. В испытании SCCOPE наибольшие различия между группами глюкокортикоидов и плацебо наблюдались через 24 ч; они оставались статистически значимыми в последующие 2 дня. Однако через 2 нед эти различия уже не были статистически значимыми. В 2 испытаниях оценивались ранние клинические исходы у больных с обострением ХОЗЛ, получавших лечение в условиях ОНП. В одном из этих испытаний повышение ОФВ₁ в группах кортикостероидных препаратов и плацебо оказалось одинаковым [81], а в другом было показано, что положительное влияние кортикостероидных препаратов на ОФВ₁ постепенно возрастало, однако сравнение эффективности кортикостероидных препаратов и плацебо не проводилось [78]. Наиболее убедительные результаты были получены в тех испытаниях, где изменения ОФВ₁ оценивались через более длительные промежутки времени.

Самым частым побочным эффектом системного применения кортикостероидных препаратов при обострениях ХОЗЛ считается гипергликемия [79, 83]. В испытании SCCOPE ²/₃ случаев развития гипергли кемии наблюдались у больных, страдающих сахарным диабетом. Практически все эпизоды гипергликемии развивались в первые 30 дней терапии кортикостероидными препаратами. Авторы не сообщили, различались ли частота развития гипергликемии и ее тяжесть у больных, получавших 2- или 8-недельный курс лечения [83].

2.3.3. Антибиотики

Результаты 11 рандомизированных плацебо-кон тролируемых испытаний позволяют сделать вывод о целесообразности применения антибиотиков при обострениях ХОЗЛ [6, 84—93] (табл. 10). Однако при более тяжелых обострениях эффективность этих препаратов выше, чем при легких. Этот вывод согласуется с результатами недавнего мета-анализа, в который были включены большинство рассматриваемых в данной статье испытаний [94]. Следует отметить, что многие исследования были проведены еще до появления микроорганизмов, устойчивых сразу к нескольким антибиотикам.

S. Saint et al. включили в свой мета-анализ [94] 9 рандомизированных контролируемых испытаний антибиотиков, в которых использовались различные критерии оценки: изменения МСВ, РаО₂, длительности обострения, выраженности симптомов обострения ХОЗЛ и общей тяжести состояния, оцениваемой врачом. В 3 из этих 9 испытаний положительный эффект антибиотиков оказался статистически значимым, в 3 — статистически незначимым, а в оставшихся 3 испытаниях не было получено данных, свидетельствующих о большей эффективности антибиотиков по сравнению с плацебо. Из всех критериев оценки чаще всего использовалось изменение МСВ. По сравнению с группой плацебо в группе антибиотиков этот показатель повышался в большей степени — в среднем на 10,75 л/мин (при 95% доверительном интервале от 4,96 до 16,54 л/мин).

В 3 из этих испытаний оценивалась эффективность применения антибиотиков в подгруппах больных, сформированных с учетом наличия бактериальной инфекции или тяжести заболевания [6, 84, 91]. В одном испытании отбор больных с исходно более тяжелыми обострениями ХОЗЛ (с помощью одной из классификаций, приведенных в табл. 1) позволил выявить тех, у кого применение антибиотиков будет более эффективным [6]. При обострениях I типа (тяжелые обострения) улучшение наступило у 63% больных в группе антибиотиков и у 43% больных в группе плацебо; при менее тяжелых обострениях эффективность антибиотиков была ниже: при обострениях II типа этот показатель составил 70 и 60% соответ ственно, а при обострениях III типа — 74 и 70% соответственно. В другом испытании было показано, что тяжесть обострения ХОЗЛ, оцениваемая врачом, коррелировала с эффективностью терапии антибиотиками. При легких обострениях статистически значимых различий между группами антибиотиков и плацебо не было выявлено, а при обострениях средней тяжести и тяжелых обострениях выраженность симптомов через 2 и 7 дней в группе антибиотиков была статистически значимо меньше, чем в группе плацебо [84]. В третьем испытании была выявлена аналогичная взаимосвязь между тяжестью обострения ХОЗЛ и эффективностью терапии антибиотиками. Однако в этом испытании у части больных с обострением ХОЗЛ имелись клинические признаки пневмонии [91].

Имеющихся данных слишком мало, чтобы сделать вывод об оптимальной продолжительности курса лечения антибиотиками. Как в плацебо-контролируемых испытаниях, так и при прямом сравнении различных антибиотиков продолжительность лечения варьировала от 3 до 14 дней. В 1 ретроспективном исследовании оценивалась эффективность применения амоксициллина при обострениях ХОЗЛ [95]. Показано, что у 70% больных, получавших этот препарат, клиническое улучшение наблюдалось между 6-м и 10-м днями лечения, однако в более позднем периоде результаты такого лечения не оценивались.

2.3.4. Кислородотерапия

Кислородотерапия характеризуется высокой эффективностью при обострениях ХОЗЛ с гипоксемией (т.е. при снижении РаО₂). Она способствует расслаблению легочных сосудов, снижает нагрузку на правые отделы сердца, уменьшает выраженность ишемии миокарда, тем самым увеличивая сердечный выброс, улучшая доставку кислорода к центральной нервной системе и другим жизненно важным органам. Кроме того, большое количество данных свидетельствует в пользу гипотезы о том, что улучшение доставки кислорода к легким усиливает защитные механизмы, действующие как в самих легких, так и в слизистой оболочке дыхательных путей, способствуя удалению мокроты за счет активации реснитчатых клеток мерцательного эпителия. У врачей, назначающих кислородотерапию больным с обострением ХОЗЛ, наибольшие опасения вызывает возможность возникновения гиперкапнии и дыхательной недостаточности. Было выдвинуто несколько предположений о механизмах развития данного осложнения, включая подавление активности дыхательного центра, нарушение вентиляционно-перфузионного соотношения и эффект Холдейна (который заключается в снижении способности оксигенированных эритроцитов связывать молекулы СО₂).

Результаты 4 обсервационных исследований указывают на то, что проведение кислородотерапии при обострениях ХОЗЛ может привести к возникнове нию гиперкапнии, однако больных с высоким риском развития дыхательной недостаточности можно своевременно выявить [96—99].

В одном из этих исследований (23 больных с дыхательной недостаточностью, обусловленной ХОЗЛ) [96] проведение кислородотерапии (FiO₂=28%) сопровождалось повышением РаСО₂ у 17 больных в среднем на 4 мм рт. ст. (от -2 до 11 мм рт. ст.). При этом не было отмечено ни одного случая развития тяжелой гиперкапнии (уровень обобщаемости составил 3 балла из 4 возможных, достоверности — 1b). Во втором исследовании (7 больных с обострениями ХОЗЛ) [99] проведение кислородотерапии (во всех случаях применялись две концентрации О₂ во вдыхаемом воздухе: 24,5 и 28%) привело к повышению РаСО₂ у 6 больных (уровень обобщаемости составил 3 балла из 4 возможных, достоверности — 1b). Аналогичные результаты были получены и в третьем исследовании (53 больных с дыхательной недостаточностью на фоне ХОЗЛ) [98], где применялась кислородотерапия с постепенным повышением FiO₂. Повышение РаСО₂ было отмечено у 50 больных, причем оно было максимальным при наименьших исходных значениях РаО₂ (уровень обобщаемости составил 1 балл из 4 возможных, достоверности — 2b). В четвертом исследовании (50 больных с обострениями ХОЗЛ) [97] FiO₂ повышали с 24 до 28% в случае сохранения гипоксемии. У 13 (26%) больных возникла гиперкапния, в связи с чем их пришлось перевести на ИВЛ (уровень обобщаемости составил 2 балла из 4 возможных, достоверности — 1b). Характеристики этих 13 больных (включая возраст, исходные показатели функции легких и начальную ответную реакцию на лечение) и остальных 37 больных, которым не пришлось проводить ИВЛ, практически не различались. Следует отметить, что взаимосвязь между исходными значениями рН артериальной крови и РаО₂ позволяла прогнозировать риск развития дыхательной недостаточности, а исходный показатель РаСО₂ — нет. Для прогнозирования степени этого риска авторы предложили использовать следующую формулу: рН = 7,66 - 0,00910 ґ РаО₂; чувствительность такого способа прогнозирования составила 77% (см. рисунок). Обоснованность применения данной прогностической модели была подтверждена этими же авторами в когорте, включавшей 76 других больных, 16 (21%) из которых потребовалось проводить ИВЛ. У 13 из этих 16 больных значения рН и РаО₂ пересекались ниже дискриминантной линии (чувствительность метода составила 81%). Эта прогностическая модель не получила широкого применения, однако она подчеркивает тот факт, что риск развития дыхательной недостаточности наиболее высок у больных с одновременно существующими гиперкапнией и гипоксемией.

Достоверных данных, позволяющих судить об оптимальной продолжительности проведения кислородотерапии после обострения ХОЗЛ, не найдено. Возможно, наиболее полные данные были получены в испытании Nocturnal Oxygen Therapy Trial (800 больных) [100]; в этом испытании было показано, что у 20% больных, перенесших обострение ХОЗЛ, через 3 нед после выписки из стационара продолжение кислородотерапии уже не требовалось.

2.3.5. Вмешательства, способствующие отхождению мокроты

2.3.5.1. Отхаркивающие препараты, муколитики и мукокинетики

Результаты 5 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых оценивалась эффективность 5 различных препаратов, позволяют сделать вывод, что применение таких препаратов не уменьшает продолжительность обострения ХОЗЛ, хотя может уменьшать выраженность некоторых симптомов. Ни в одном из испытаний между группами сравнения не было выявлено статистически значимых различий в средних значениях ОФВ₁. В этих 5 испытаниях сравнивалась эффективность домиодола и контрольного вмешательства [101] (уровень обобщаемости составил 1 балл из 5 возможных, достоверности — 1 балл из 5 возможных); бромгексина и плацебо [102] (уровень обобщаемости составил 2 балла из 5 возможных, достоверности — 5 баллов из 5 возможных); амброксола и контрольного вмешательства [103] (уровень обобщаемости составил 2 балла из 5 возможных, достоверности — 3 балла из 5 возможных); S-карбоксиметилцистеина и бромгексина [104] (уровень обобщаемости составил 3 балла из 5 возможных, достоверности — 4 балла из 5 возможных); калия йодида и хлорамфеникола, физиотерапии или плацебо [89] (уровень обобщаемости составил 2 балла из 5 возможных, достоверности — 1 балл из 5 возможных). Во всех 5 испытаниях в качестве критерия оценки использовалось также субъективное суждение больных о затрудненном отхождении мокроты; однако только в 2 из них [101, 103] были выявлены статистически значимые различия (р<0,01), свидетельствующие о преимуществах муколитических препаратов.

2.3.5.2. Методы механического воздействия

В 3 рандомизированных контролируемых испытаниях и 1 обсервационном исследовании была продемонстрирована неэффективность перкуссии грудной клетки, выполняемой физиотерапевтом или пульмонологом для облегчения отхождения мокроты при обострении ХОЗЛ; более того, порой такое вмешательство может неблагоприятно сказаться на состоянии больного. Ни в одном из рандомизированных испытаний [105—107] не было выявлено повышения ОФВ₁ или ФЖЕЛ (уровень обобщаемости составил 2 балла из 5 возможных, 3 балла из 5 возможных и 2 балла из 5 возможных соответственно, внутренней — 1 балл из 5 возможных, 3 балла из 5 возможных и 1 балл из 5 возможных соответственно). В 1 испытании у больных, которым проводилась перкуссия грудной клетки, ОФВ₁ оказался статистически значимо ниже, чем у больных в контрольной группе [106]. Ранее аналогичное преходящее снижение ОФВ₁ после перкуссии грудной клетки было отмечено в неконтролируемом исследовании [107]. О других побочных эффектах данной методики не сообщается.

2.3.6. Неинвазивная вентиляция легких с постоянным положительным давлением

Результаты 5 рандомизированных контролируемых испытаний и 5 обсервационных исследований свидетельствуют о целесообразности дополнительного применения при обострениях ХОЗЛ неинвазивной вентиляции легких с постоянным положительным давлением (ВППД), которая снижает потребность в проведении инвазивной ИВЛ и, возможно, повышает выживаемость среди госпитализированных больных с дыхательной недостаточностью (табл. 11). В отчетах некоторых исследований не приведены критерии исключения, в других отчетах к таким критериям были отнесены тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, слабоумие, пневмония, высокая вероятность сужения просвета или обструкции верхних дыхательных путей. Поэтому критерии отбора больных для проведения данного вмешательства до сих пор неясны.

Рисунок. Взаимосвязь между рН артериальной крови, РаО₂ и риском развития дыхательной недостаточности (приводится с разрешения R.C. Bone et al. по [97]).

Дискриминантная функция рН = 7,66 - 0,00910 ґ РаО₂ позволяет выявить больных с высоким риском развития гиперкапнии на фоне кислородотерапии. После внесения величины РаО₂ в уравнение рассчитанное значение рН артериальной крови сравнивают с реальным; это позволяет выявить больных с высоким и низким риском развития дыхательной недостаточности. У больных с высоким риском рассчитанное значение рН будет выше реального. Значки на рисунке соответствуют точке пересечения значений рН и РаО₂ у больных, которые в конечном счете были интубированы (квадраты) или не были интубированы (кружки); эти больные участвовали в исследовании, целью которого было подтверждение обоснованности применения данной прогностической модели. Диагональная линия отражает значения дискриминантной функции, разделяя больных с высоким и низким риском развития дыхательной недостаточности.

В 4 рандомизированных контролируемых испытаниях сравнивалась эффективность неинвазивной ВППД и стандартного лечения [109—112]; в 2 из них применение ВППД статистически значимо снижало потребность в дальнейшей интубации трахеи. В испытании, включавшем 85 больных [111], этот показатель в группах ВППД и стандартной терапии составил 26 и 74% соответственно, а в испытании, включавшем 23 больных [112], — 9 и 67% соответ ственно. Еще в 1 испытании сравнивалась эффективность применения ВППД и препарата, стимулирующего дыхание (доксапрам); показано, что ВППД способствует снижению уровня смертности, однако этот эффект был статистически незначимым [108]. Результаты мета-анализа [113], проведенного в 1996 г. и включавшего 3 из 4 вышеуказанных испытаний, 3 исследования, материалы которых были опубликованы в виде рефератов [114—116], и 1 дополнительное исследование [117], свидетельствуют о том, что применение ВППД снижает риск смерти (отношение шансов составило 0,29 при 95% доверительном интервале от 0,15 до 0,59) и потребность в дальнейшем проведении инвазивной ИВЛ (отношение шансов составило 0,20 при ДИ от 0,11 до 0,36). Результаты оценки эффективности ВППД в 4 проспективных исследованиях (серии случаев с историческим контролем) соответствовали данным, полученным в рандомизированных контролируемых испытаниях [118—121]. В 1 обсервационном исследовании [122] эффективность ВППД и традиционных методов лечения оказалась практически одинаковой, при этом применение ВППД сопровождалось развитием многочисленных побочных эффектов.

Кроме того, в ряде исследований сравнивалась эффективность неинвазивной ВППД и инвазивной ИВЛ, различных способов неинвазивной ВППД, а также изучались факторы, позволяющие прогнозировать эффективность ее применения. В 4 рандомизированных контролируемых испытаниях [123—126] сравнивались различные способы проведения ВППД (уровень обобщаемости составил 3 балла из 5 возможных, 1 балл из 5 возможных, 1 балл из 5 возможных и 4 балла из 5 возможных соответственно, а достоверности — 0 баллов из 5 возможных, 1 балл из 5 возможных, 1 балл из 5 возможных и 2 балла из 5 возможных соответственно). В качестве критериев оценки использовались такие показатели, как изменение газового состава крови, потребность в интубации трахеи, смертность, побочные эффекты и удобство применения. При этом статистически значимых различий между группами выявлено не было. В 1 ретроспективном исследовании была сделана попытка выявить факторы, позволяющие прогнозировать эффективность применения ВППД. При этом учитывались антропометрические и демографические характеристики больных, особенности питания, результаты спирометрии, газовый состав крови и причины обострения ХОЗЛ. К прогностическим факторам эффективности ВППД были отнесены более высокие значения рН и ФЖЕЛ, более низкие значения РаСО₂ (р<0,05), а к прогностическим факторам ее неэффективности — наличие пневмонии, недостаточное питание и недостаточно строгое соблюдение правил проведения ВППД [127—129].

3.0. Перспективные направления дальнейших исследований

На долю ХОЗЛ приходятся почти 5% всех случаев смерти в США; эти заболевания часто приводят к существенному снижению трудоспособности. Прямые затраты системы здравоохранения на их диагностику и лечение ежегодно составляют около 18 млрд долларов США. На этом фоне вызывает удивление то, насколько скудна достоверная информация об эффективности различных способов лечения ХОЗЛ. Исследования в данной области ведутся более 40 лет, но за это время в рандомизированные контролируе мые испытания антибиотиков были включены менее 1100 больных, а в плацебо-контролируемые испытания кортикостероидных препаратов — менее 650 больных (до проведения в 1999 г. испытания SCCOPE их было менее 400). Контролируемые испытания, в которые бы включались больные с легкими обострениями ХОЗЛ, подлежащими лечению в амбулаторных условиях, практически отсутствуют. Несомнен но, нужна более полная оценка эффективности различных методов ведения больных с ХОЗЛ.

Однако для повышения качества исследований необходимо проводить и фундаментальные исследования. В настоящее время отсутствует четкое, всеобъемлющее определение термина "обострение ХОЗЛ", не разработана классификация обострений ХОЗЛ в зависимости от их тяжести. Не существует также единого мнения о том, какие критерии оценки следует использовать в клинических исследованиях, хотя известно, что для больных огромное значение имеют такие "нефизиологические" показатели, как выраженность симптоматики, качество жизни и продолжительность периода ремиссии. В ходе дальнейших клинических испытаний в первую очередь необходимо ответить на вопросы, касающиеся отбора больных для проведения терапии антибиотиками и кортикостероидными препаратами, определить оптимальные дозы и продолжительность курса лечения, а также сравнить эффективность антибиотиков узкого и широкого спектра действия.

Кроме того, существует множество новых перспективных направлений научного поиска. К ним относятся изучение механизмов секреции слизи в дыхательных путях, ее состава, высвобождения и транспорта; способов увеличения мышечной силы и снижения утомляемости мышц; препаратов, способных прерывать процесс обострения ХОЗЛ (например, блокировать каскад воспалительных реакций); методов, направленных на профилактику инфекционных заболеваний (возможно, путем уменьшения способности бактерий закрепляться на слизистой оболочке дыхательных путей или предотвращения повреждения клеток микроорганизмами); а также биологических маркеров инфекции и воспаления в крови и мокроте (например, определение уровня антиэластазы, антиоксидантов и цитокинов, изучение механизмов их высвобождения или действия).

Литература

1. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Evidence Report/Technology Assessment # 19. Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ publication no. 00-E020. Available at: www.ahrq.gov/clinic/copdsum.htm

2. Strategies in preserving lung health and preventing COPD and associated diseases. The National Lung Health Education Program (NLHEP). Chest 1998;113:123S—163S. [PMID: 0009484245]

3. Statistical Abstract of the United States 1997. U.S. Department of Commerce, Bureau of the Census. Washington, DC: U.S. Department of Commerce; 1997.

4. Healthcare Cost and Utilization Project. 1997 Nationwide Inpatient Sample. Agency for Healthcare Research and Policy. Available at: www.ahcpr.gov/data/hcup/hcupnet.htm

5. Petty T.L., Weinmann G.G. Building a national strategy for the prevention and management of and research in chronic obstructive pulmonary disease. National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop Summary. Bethesda, Maryland, August 29—31, 1995. JAMA 1997;277:246—53. [PMID: 0009005275]

6. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P., Hershfield E.S., Harding G.K., Nelson N.A. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196—204. [PMID: 0003492164]

7. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B., Paoletti P., Gibson J., Howard P., et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995;8:1398—420. [PMID: 0007489808]

8. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:S77—121. [PMID: 0007582322]

9. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. Thorax 1997;52(Suppl 5):S1—28. [PMID: 0009474238]

10. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandez-Laso E., Martos J.A., Maldonado J.A., Gallego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest 1999;116:40—6. [PMID: 0010424501]

11. Gump D.W., Phillips C.A., Forsyth B.R., McIntosh K., Lamborn K.R., Stouch W.H. Role of infection in chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1976;113:465—74. [PMID: 0001267252]

12. Beaty C.D., Grayston J.T., Wang S.P., Kuo C.C., Reto C.S., Martin T.R. Chlamydia pneumoniae, strain TWAR, infection in patients with chronic obstructive pulmonaly disease. Am Rev Respir Dis 1991;144:1408—10. [PMID: 0001741558]

13. Smith C.B., Golden C., Klauber M.R., Kanner R., Renzetti A. Interactions between viruses and bacteria in patients with chronic bronchitis. J Infect Dis 1976;134:552—61. [PMID: 0000012235]

14. Schaberg T., Gialdroni-Grassi G., Huchon G., Leophonte P., Manresa F., Woodhead M. An analysis of decisions by European general practitioners to admit to hospital patients with lower respiratory tract infections. The European Study Group of Community Acquired Pneumonia (ESOCAP) of the European Respiratory Society. Thorax 1996;51:1017—22. [PMID: 0008977603]

15. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995;108:43S—52S. [PMID: 0007634925]

16. Schwartz J. Air pollution and hospital admissions for the elderly in Detroit, Michigan. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:648—55. [PMID: 0008087333]

17. Connors A.F. Jr., Dawson N.V., Thomas C., Harrell F.E. Jr., Desbiens N., Fulkerson W.J., et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments). Am J Respir Crit Care Med 1996;154:959—67. [PMID: 0008887592]

18. Seemungal T.A., Donaldson G.C., Bhowmik A., Jeffries D.J., Wedzicha J.A. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608—13. [PMID: 0010806163]

19. Seemungal T.A., Donaldson G.C., Paul E.A., Bestall J.C., Jeffries D.J., Wedzicha J.A. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonaly disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418—22. [PMID: 0009603117]

20. Mushlin A.I., Black E.R., Connolly C.A., Buonaccorso K.M., Eberly S.W. The necessary length of hospital stay for chronic pulmonary disease. JAMA 1991;266:80—3. [PMID: 0001904506]

21. Burk R.H., George R.B. Acute respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Immediate and long-term prognosis. Arch Intern Med 1973;132:865—8. [PMID: 0004757258]

22. Portier F., Defouilloy C., Muir J.F. Determinants of immediate survival among chronic respiratory insufficiency patients admitted to an intensive care unit for acute respiratory failure. A prospective multicenter study. The French Task Group for Acute Respiratory Failure in Chronic Respiratory Insufficiency. Chest 1992;101:204—10. [PMID: 0001729072]

23. Seneff M.G., Wagner D.P., Wagner R.P., Zimmerman J.E., Knaus W.A. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1995;274:1852—7. [PMID: 0007500534]

24. Connors A.F. Jr., McCaffree D.R., Gray B.A. Effect of inspiratory flow rate on gas exchange during mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 1981;124:537—43. [PMID: 0007305107]

25. Peach H., Pathy M.S. Follow-up study of disability among elderly patients discharged from hospital with exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 1981;36:585—9. [PMID: 0007314032]

26. Wu A.W., Damiano A.M., Lynn J., Alzola C., Teno J., Landefeld C.S., et al. Predicting future functional status for seriously ill hospitalized adults. The SUPPORT prognostic model. Ann Intern Med 1995;122:342—50. [PMID: 0007847645]

27. Weinberger M., Oddone E.Z., Henderson W.G. Does increased access to primary care reduce hospital readmissions? Veterans Affairs Cooperative Study Group on Primary Care and Hospital Readmission. N Engl J Med 1996;334:1441—7. [PMID: 0008618584]

28. Jadad A.R., Moore R.A., Carroll D., Jenkinson C., Reynolds D.J., Gavaghan D.J., et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1—12. [PMID: 0008721797]

29. Levels of evidence and grades of recommendation. Center for Evidence-Based Medicine. Last revised 14 November 1999. Available at: cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/levels.html

30. Justice A.C., Covinsky K.E., Berlin J.A. Assessing the generalizability of prognostic information. Ann Intern Med 1999;130:515—24. [PMID: 0010075620]

31. Fedullo A.J., Swinburne A.J., McGuire-Dunn C. Complaints of breathlessness in the emergency department. The experience at a community hospital. N Y State J Med 1986;86:4—6. [PMID: 0003456515]

32. Murata G.H., Gorby M.S., Chick T.W., Halperin A.K. Use of emergency medical services by patients with decompensated obstructive lung disease. Ann Emerg Med 1989;18:501—6. [PMID: 0002719362]

33. Emerman C.L., Effron D., Lukens T.W. Spirometric criteria for hospital admission of patients with acute exacerbation of COPD. Chest 1991;99:595—9. [PMID: 0001995214]

34. Murata G.H., Gorby M.S., Chick T.W., Halperin A.K. Treatment of decompensated chronic obstructive pulmonary disease in the emergency department— correlation between clinical features and prognosis. Ann Emerg Med 1991;20:125—9. [PMID: 0001996791]

35. Murata G.H., Gorby M.S., Kapsner C.O., Chick T.W., Halperin A.K. A multivariate model for the prediction of relapse after outpatient treatment of decompensated chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 1992;152:73—7. [PMID: 0001728932]

36. Murata G.H., Gorby M.S., Kapsner C.O., Chick T.W., Halperin A.K. A multivariate model for predicting hospital admissions for patients with decompensated chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 1992;152:82—6. [PMID: 0001728933]

37. Ball P., Harris J.M., Lowson D., Tillotson G., Wilson R. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis. QJM 1995;88:61—8. [PMID: 0007894990]

38. Parshall M.B. Adult emergency visits for chronic cardiorespiratory disease: does dyspnea matter? Nurs Res 1999;48:62—70. [PMID: 0010190832]

39. Adams S.G., Melo J., Luther M., Anzueto A. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest 2000;117:1345—52. [PMID: 0010807821]

40. Dewan N.A., Rafique S., Kanwar B., Satpathy H., Ryschon K., Tillotson G.S., et al. Acute exacerbation of COPD: factors associated with poor treatment outcome. Chest 2000;117:662—71. [PMID: 0010712989]

41. Warren P.M., Flenley D.C., Millar J.S., Avery A. Respiratory failure revisited: acute exacerbations of chronic bronchitis between 1961-68 and 1970-76. Lancet 1980;1:467—70. [PMID: 0006102193]

42. Jeffrey A.A., Warren P.M., Flenley D.C. Acute hypercapnic respiratory failure in patients with chronic obstructive lung disease: risk factors and use of guidelines for management. Thorax 1992;47:34—40. [PMID: 0001539142]

43. Heuser M.D., Case L.D., Ettinger W.H. Mortality in intensive care patients with respiratory disease. Is age important? Arch Intern Med 1992;152:1683—8. [PMID: 0001497402]

44. Fuso L., Incalzi R.A., Pistelli R., Muzzolon R., Valente S., Pagliari G., et al. Predicting mortality of patients hospitalized for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 1995;98:272—7. [PMID: 0007872344]

45. Niewoehner D.E., Collins D., Erbland M.L. Relation of FEV(1) to clinical outcomes during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1201—5. [PMID: 0010764312]

46. Dardes N., Campo S., Chiappini M.G., Re M.A., Cicciarello P., Vulterini S. Prognosis of COPD patients after an episode of acute respiratory failure. Eur J Respir Dis Suppl 1986;146:377—81. [PMID: 0003465565]

47. Moran J.L., Green J.V., Homan S.D., Leeson R.J., Leppard P.I. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and mechanical ventilation: a reevaluation. Crit Care Med 1998;26:71—8. [PMID: 0009428546]

48. Knaus W.A., Wagner D.P., Draper E.A., Zimmerman J.E., Bergner M., Bastos P.G., et al. The APACHE III prognostic system. Risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest 1991;100:1619—36. [PMID: 0001959406]

49. Emerman C.L., Cydulka R.K. Evaluation of high-yield criteria for chest radiography in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med 1993;22:680—4. [PMID: 0008457095]

50. Sherman S., Skoney J.A., Ravikrishnan K.P. Routine chest radiographs in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Diagnostic value. Arch Intern Med 1989;149:2493—6. [PMID: 0002818109]

51. Tsai T.W., Gallagher E.J., Lombardi G., Gennis P., Carter W. Guidelines for the selective ordering of admission chest radiography in adult obstructive airway disease. Ann Emerg Med 1993;22:1854—8. [PMID: 0008239107]

52. Emerman C.L., Connors A.F., Lukens T.W., Effron D., May M.E. Relationship between arterial blood gases and spirometry in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med 1989;18:523—7. [PMID: 0002497664]

53. Emerman C.L., Cydulka R.K. Use of peak expiratory flow rate in emergency department evaluation of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med 1996;27:159—63. [PMID: 0008629745]

54. O'Driscoll B.R., Taylor R.J., Horsley M.G., Chambers D.K., Bernstein A. Nebulised salbutamol with and without ipratropium bromide in acute airflow obstruction. Lancet 1989;1:1418—20. [PMID: 0002567431]

55. Backman R., Hellstrцm P.E. Fenoterol and ipratropium bromide for treatment of patients with chronic bronchitis. Curr Ther Res 1985;38:135—40.

56. Karpel J.P., Pesin J., Greenberg D., Gentry E. A comparison of the effects of ipratropium bromide and metaproterenol sulfate in acute exacerbations of COPD. Chest 1990;98:835—9. [PMID: 0002145136]

57. Zehner W.J. Jr., Scott J.M., Iannolo P.M., Ungaro A., Terndrup T.E. Terbutaline vs albuterol for out-of-hospital respiratory distress: randomized, double-blind trial. Acad Emerg Med 1995;2:686—91. [PMID: 0007584746]

58. Emerman C.L., Cydulka R.K. Effect of different albuterol dosing regimens in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med 1997;29:474—8. [PMID: 0009095007]

59. Wrenn K., Slovis C.M., Murphy F., Greenberg R.S. Aminophylline therapy for acute bronchospastic disease in the emergency room. Ann Intern Med 1991;115: 241—7. [PMID: 0001854108]

60. Rice K.L., Leatherman J.W., Duane P.G., Snyder L.S., Harmon K.R., Abel J., et al. Aminophylline for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. A controlled trial. Ann Intern Med 1987;107:305—9. [PMID: 0003619219]

61. Seidenfeld J.J., Jones W.N., Moss R.E., Tremper J. Intravenous aminophylline in the treatment of acute bronchospastic exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med 1984;13:248—52. [PMID: 0006367554]

62. Cydulka R.K., Emerman C.L. Effects of combined treatment with glycopyr-rolate and albuterol in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med 1995;25:470—3. [PMID: 0007710150]

63. Shrestha M., O'Brien T., Haddox R., Gourlay H.S., Reed G. Decreased duration of emergency department treatment of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the addition of ipratropium bromide to beta-agonist therapy. Ann Emerg Med 1991;20:1206—9. [PMID: 0001835324]

64. Moayyedi P., Congleton J., Page R.L., Pearson S.B., Muers M.F. Comparison of nebulised salbutamol and ipratropium bromide with salbutamol alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995;50:834—7. [PMID: 0007570433]

65. Patrick D.M., Dales R.E., Stark R.M., Laliberte G., Dickinson G. Severe exacerbations of COPD and asthma. Incremental benefit of adding ipratropium to usual therapy. Chest 1990;98:295—7. [PMID: 0002142915]

66. Rebuck A.S., Chapman K.R., Abboud R., Pare P.D., Kreisman H., Wolkove N., et al. Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med 1987;82:59—64. [PMID: 0002879458]

67. Braunwald E. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1992.

68. Emerman C.L., Devlin C., Connors A.F. Risk of toxicity in patients with elevated theophylline levels. Ann Emerg Med 1990;19:643—8. [PMID: 0002344081]

69. Berry R.B., Shinto R.A., Wong F.H., Despars J.A., Light R.W. Nebulizer vs spacer for bronchodilator delivery in patients hospitalized for acute exacerbations of COPD. Chest 1989;96:1241—6. [PMID: 0002582828]

70. Greene A.B. Jr., Jackson C.L. Terbutaline metered-dose inhalation vs meta-proterenol by hand-held nebulization: a comparison in black inner-city COPD patients. J Natl Med Assoc 1988;80:393—6. [PMID: 0003385785]

71. Higgins R.M., Cookson W.O., Chadwick G.A. Changes in blood gas levels after nebuhaler and nebulizer administration of terbutaline in severe chronic airway obstruction. Bull Eur Physiopathol Respir 1987;23:261—4. [PMID: 0003117150]

72. Jasper A.C., Mohsenifar Z., Kahan S., Goldberg H.S., Koerner S.K. Cost-benefit comparison of aerosol bronchodilator delivery methods in hospitalized patients. Chest 1987;91:614—8. [PMID: 0003103989]

73. Maguire G.P., Newman T., DeLorenzo L.J., Brown R.B., Stone D. Comparison of a hand-held nebulizer with a metered dose inhaler-spacer combination in acute obstructive pulmonary disease. Chest 1991;100:1300—5. [PMID: 0001935285]

74. Moss K., McDonald A., Ferrara L. Metered-dose inhaler vs. compressor-driven nebulizer in the delivery of metaprotenerol [Abstract]. Chest 1985;88:53S.

75. Summer W., Elston R., Tharpe L., Nelson S., Haponik E.F. Aerosol broncho-dilator delivery methods. Relative impact on pulmonary function and cost of respiratory care. Arch Intern Med 1989;149:618—23. [PMID: 0002919938]

76. Turner J.R., Corkery K.J., Eckman D., Gelb A.M., Lipavsky A., Sheppard D. Equivalence of continuous flow nebulizer and metered-dose inhaler with reservoir bag for treatment of acute airflow obstruction. Chest 1988;93:476—81. [PMID: 0003342656]

77. Turner M.O., Patel A., Ginsburg S., FitzGerald J.M. Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction. A meta-analysis. Arch Intern Med 1997;157:1736—44. [PMID: 0009250235]

78. Bullard M.J., Liaw S.J., Tsai Y.H., Min H.P. Early corticosteroid use in acute exacerbations of chronic airflow obstruction. Am J Emerg Med 1996;14:139—43. [PMID: 0008924134]

79. Davies L., Angus R.M., Calverley P.M. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999;354:456—60. [PMID: 0010465169]

80. Thompson W.H., Nielson C.P., Carvalho P., Charan N.B., Crowley J.J. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:407—12. [PMID: 0008756814]

81. Emerman C.L., Connors A.F., Lukens T.W., May M.E., Effron D. A randomized controlled trial of methylprednisolone in the emergency treatment of acute exacerbations of COPD. Chest 1989;95:563—7. [PMID: 0002920584]

82. Albert R.K., Martin T.R., Lewis S.W. Controlled clinical trial of methylprednisolone in patients with chronic bronchitis and acute respiratory insufficiency. Ann Intern Med 1980;92:753—8. [PMID: 0006770731]

83. Niewoehner D.E., Erbland M.L., Deupree R.H., Collins D., Gross N.J., Light R.W., et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999;340:1941—7. [PMID: 0010379017]

84. Berry D.G., Fry J., Hindley C.P., et al. Exacerbations of chronic bronchitis: treatment with oxyterracycline. Lancet 1960;1:137—9.

85. Elmes P.C., Fletcher C.M., Dutton A.A. Prophylactic use of oxytetracycline for exacerbations of chronic bronchitis. Br Med J 1957;2:1272—5.

86. Fear E.C., Edwards G. Antibiotic regimes in chronic bronchitis. Br J Dis Chest 1962;56:153—62.

87. Jorgensen A.F., Coolidge J., Pedersen P.A., Petersen K.P., Waldorff S., Widding E. Amoxicillin in treatment of acute uncomplicated exacerbations of chronic bronchitis. A double-blind, placebo-controlled multicentre study in general practice. Scand J Prim Health Care 1992;10:7—11. [PMID: 0001589668]

88. Nicotra M.B., Rivera M., Awe R.J. Antibiotic therapy of acute exacerbations of chronic bronchitis. A controlled study using tetracycline. Ann Intern Med 1982;97:18—21. [PMID: 0007092002]

89. Petersen E.S., Esmann V., Honcke P., Munkner C. A controlled study of the effect of treatment on chronic bronchitis. An evaluation using pulmonary function tests. Acta Med Scand 1967;182:293—305. [PMID: 0006069924]

90. Pines A., Raafat H., Greenfield J.S., Linsell W.D., Solari M.E. Antibiotic regimens in moderately ill patients with purulent exacerbations of chronic bronchitis. Br J Dis Chest 1972;66:107—15. [PMID: 0004556292]

91. Elmes P.C., King T.K., Langlands J.H., Mackay J.A., Wallace W.F., Wade O.L., et al. Value of ampicillin in the hospital treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Br Med J 1965;5467:904—8. [PMID: 0005318963]

92. Pines A., Raafat H., Plucinski K., Greenfield J.S., Solari M. Antibiotic regimens in severe and acute purulent exacerbations of chronic bronchitis. Br Med J 1968;2:735—8. [PMID: 0004872151]

93. Sachs A.P., Koeter G.H., Groenier K.H., van der Waaij D., Schip-huis J., Meyboom-de Jong B. Changes in symptoms, peak expiratory flow, and sputum flora during treatment with antibiotics of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease in general practice. Thorax 1995;50:758—63. [PMID: 0007570411]

94. Saint S., Bent S., Vittinghoff E., Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995;273:957—60. [PMID: 0007884956]

95. Boyter A.C., Davey P.G., Hudson S.A., Clark R.A., Lipworth B.J. Evaluation of an antibiotic prescribing protocol for treatment of acute exacerbations of chronic obstructive airways disease in a hospital respiratory unit. J Antimicrob Chemother 1995;36:403—9. [PMID: 0008522470]

96. Bedon G.A., Block A.J., Ball W.C. Jr. The “28 percent” Venturi mask in obstructive airway disease. Arch Intern Med 1970;125:106—13. [PMID: 0005410641]

97. Bone R.C., Pierce A.K., Johnson R.L. Jr. Controlled oxygen administration in acute respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease: a reappraisal. Am J Med 1978;65:896—902. [PMID: 0000742628]

98. Eldridge F., Gherman C. Studies of oxygen administration in respiratory failure. Ann Intern Med 1968;68:569—78. [PMID: 0005238810]

99. Warrell D.A., Edwards R.H., Godfrey S., Jones N.L. Effect of controlled oxygen therapy on arterial blood gases in acute respiratory failure. Br Med J 1970;1:452—5. [PMID: 0005420208]

100. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Ann Intern Med 1980;93:391—8. [PMID: 0006776858]

101. Finiguerra M., Conti P., Figura I., Legnani W., Morandini G.C. Clinical study on the effects of an antibiotic and mucolytic association (amoxicillin and domiodol) in hypersecretory chronic bronchopulmonary diseases. Curr Ther Res 1982;31:895—905.

102. Langlands J.H. Double-blind clinical trial of bromhexine as a mucolytic drug in chronic bronchitis. Lancet 1970;1:448—50. [PMID: 0004189753]

103. Peralta J., Poderoso J.J., Corazza C., Fernandez M., Guerreiro R.B., Wiemeyer J.C. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Arzneimittelforschung 1987;37:969—71. [PMID: 0003675696]

104. Aylward M. A between-patient, double-blind comparison of S-carboxymethylcysteine and bromhexine in chronic obstructive bronchitis. Curr Med Res Opin 1973;1:219—27. [PMID: 0004589629]

105. Newton D.A., Bevans H.G. Physiotherapy and intermittent positive-pressure ventilation of chronic bronchitis. Br Med J 1978;2:1525—8. [PMID: 0000365289]

106. Wollmer P., Ursing K., Midgren B., Eriksson L. Inefficiency of chest percussion in the physical therapy of chronic bronchitis. Eur J Respir Dis 1985;66:233—9. [PMID: 0004018176]

107. Campbell A.H., O'Connell J.M., Wilson F. The effect of chest physiotherapy upon the FEV₁ in chronic bronchitis. Med J Aust 1975;1:33—5. [PMID: 0001128356]

108. Angus R.M., Ahmed A.A., Fenwick L.J., Peacock A.J. Comparison of the acute effects on gas exchange of nasal ventilation and doxapram in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1996;51:1048—50. [PMID: 0008977608]

109. Barbe F., Togores B., Rubi M., Pons S., Maimo A., Agusti A.G. Noninvasive ventilatory support does not facilitate recovery from acute respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1996;9:1240—5. [PMID: 0008804944]

110. Bott J., Carroll M.P., Conway J.H., Keilty S.E., Ward E.M., Brown A.M., et al. Randomised controlled trial of nasal ventilation in acute
ventilatory failure due to chronic obstructive airways disease. Lancet 1993;341:1555—7. [PMID: 0008099639]

111. Brochard L., Mancebo J., Wysocki M., Lofaso F., Conti G., Rauss A., et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1995;333:817—22. [PMID: 0007651472]

112. Kramer N., Meyer T.J., Meharg J., Cece R.D., Hill N.S. Randomized, prospective trial of noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1799—806. [PMID: 0007767523]

113. Keenan S.P., Kernerman P.D., Cook D.J., Martin C.M., McCormack D., Sibbald W.J. Effect of noninvasive positive pressure ventilation on mortality in patients admitted with acute respiratory failure: a meta-analysis. Crit Care Med 1997;25:1685—92. [PMID: 0009377883]

114. Ahmed A., Fenwick L., Angus R.M., et al. Nasal ventilation vs. doxapram in the treatment of type II respiratory failure complicating chronic airflow obstruction [Abstract]. Thorax 1992;47:858.

115. Daskalopoulou E., Teara V., Fekete K., et al. Treatment of acute respiratory failure in COPD patients with positive airway pressure via nasal mask (NPPV) [Abstract]. Chest 1993;103:271S.

116. Martin T.J., Sanders M.H., Bierman M.I., et al. Non-invasive application of bilevel positive pressure to prevent endotracheal intubation in acute respiratory failure [Abstract]. Crit Care Med 1994;23:A219.

117. Wysocki M., Tric L., Wolff M.A., Millet H., Herman B. Noninvasive pressure support ventilation in patients with acute respiratory failure. A randomized comparison with conventional therapy. Chest 1995;107:761—8. [PMID: 0007874950]

118. Brochard L., Isabey D., Piquet J., Amaro P., Mancebo J., Messadi A.A., et al. Reversal of acute exacerbations of chronic obstructive lung disease by inspiratory assistance with a face mask. N Engl J Med 1990;323:1523—30. [PMID: 0002122253]

119. Corbetta L., Ballerin L., Putinati S., Potena A. Efficacy of noninvasive positive pressure ventilation by facial and nasal mask in hypercapnic acute respiratory failure: experience in a respiratory ward under usual care. Monaldi Arch Chest Dis 1997;52:421—8. [PMID: 0009510659]

120. Hilbert G., Gruson D., Gbikpi-Benissan G., Cardinaud J.P. Sequential use of noninvasive pressure support ventilation for acute exacerbations of COPD. Intensive Care Med 1997;23:955—61. [PMID: 0009347367]

121. Servera E., Perez M., Marin J., Vergara P., Castano R. Noninvasive nasal mask ventilation beyond the ICU for an exacerbation of chronic respiratory insufficiency. Chest 1995;108:1572—6. [PMID: 0007497763]

122. Foglio C., Vitacca M., Quadri A., Scalvini S., Marangoni S., Ambrosino N. Acute exacerbations in severe COLD patients. Treatment using positive pressure ventilation by nasal mask. Chest 1992;101:1533—8. [PMID: 0001600770]

123. Boix J.H., Tejeda M., Бlvarez F., Bataller A. Comparison of nasal positive-pressure ventilation to external high- frequency oscillatory ventilation in severe COPD. Respir Care 1996;41:187—90.

124. Girault C., Chevron V., Richard J.C., Daudenthun I., Pasquis P., Leroy J., et al. Physiological effects and optimisation of nasal assist-control ventilation for patients with chronic obstructive pulmonary disease in respiratory failure. Thorax 1997;52:690—6. [PMID: 0009337827]

125. Meecham Jones D.J., Paul E.A., Grahame-Clarke C., Wedzicha J.A. Nasal ventilation in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: effect of ventilator mode on arterial blood gas tensions. Thorax 1994;49:1222—4. [PMID: 0007878556]

126. Vitacca M., Rubini F., Foglio K., Scalvini S., Nava S., Ambrosino N. Noninvasive modalities of positive pressure ventilation improve the outcome of acute exacerbations in COLD patients. Intensive Care Med 1993;19:450—5. [PMID: 0008294627]

127. Ambrosino N., Foglio K., Rubini F., Clini E., Nava S., Vitacca M. Noninvasive mechanical ventilation in acute respiratory failure due to chronic obstructive pulmonary disease: correlates for success. Thorax 1995;50:755—7. [PMID: 0007570410]

128. Meduri G.U., Turner R.E., Abou-Shala N., Wunderink R., Tolley E. Noninvasive positive pressure ventilation via face mask. First-line intervention in patients with acute hypercapnic and hypoxemic respiratory failure. Chest 1996;109:179—93. [PMID: 0008549183]

129. Hillberg R.E., Johnson D.C. Noninvasive ventilation. N Engl J Med 1997;337:1746—52. [PMID: 0009392701]

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"