Р. Верник и С.М. Кэмпбелл
Новое в ревматологии

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Wernick R., Campbell S.M. Update in rheumatology. Ann Intern Med 2000;132:125—33.

При поиске материалов для этой статьи в последних выпусках общемедицинских и специализированных журналов особое внимание уделялось работам, в которых использованы обоснованные методы исследований, а полученные результаты значимы с практической точки зрения. Были отобраны основные статьи по следующим четырем темам: применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), особенно их способность селективно подавлять активность циклоксигеназы-2 (ЦОГ-2); вакцинация против лаймской болезни (ЛБ); новые способы лечения ревматоидного артрита (РА); профилактика и лечение боли в пояснице.

Нестероидные противовоспалительные средства

Одна из двух изоформ ЦОГ, известная как ЦОГ-1, вырабатывается во многих тканях и способствует образованию простагландинов, необходимых для нормального течения физиологических процессов. Ингибирование ЦОГ-1 подавляет продукцию простагландинов, оказывающих защитное действие, и может привести к развитию язвенных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также острой почечной недостаточности. Другая форма фермента, ЦОГ-2, вырабатывается под действием воспалительных цитокинов и способствует образованию простагландинов, участвующих в процессе воспаления (например, она образуется в суставах при РА). Эта форма ЦОГ выявляется также в головном и костном мозге, почках, яичниках [1]. Для купирования воспалительного процесса необходимо подавлять активность только ЦОГ-2; к сожалению, все известные ингибиторы простагландинов (за исключением целекоксиба, поступившего в продажу чуть более года назад) подавляли активность обеих форм ЦОГ.

Все существующие нестероидные противовоспалительные средства, подавляющие активность циклоксигеназы (даже "селективные" ингибиторы циклоксигеназы-2), блокируют выработку простагландинов в слизистой оболочке желудка

Cryer B., Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998;104:413—21.

В этом исследовании оценивалось, в какой степени современные НПВС подавляют активность двух изоформ ЦОГ у человека. Пробы крови 16 здоровых обследуемых (мужчины и женщины молодого и среднего возраста) инкубировали в присутствии 25 НПВС, применяемых в качестве противовоспалительных препаратов или анальгетиков; каждый из препаратов использовали в 6 разных концентрациях. Затем определяли активность ЦОГ-1 (по уровню синтеза простагландина В₂ в сыворотке крови) и ЦОГ-2 (по уровню стимулируемого липополисахаридами синтеза простагландина Е₂ моноцитами). Кроме того, биоптаты слизистой оболочки желудка, забиравшиеся у добровольцев, инкубировали с каждым из НПВС; после чего в биоптатах определяли концентрацию простагландина Е2. Избирательность действия исследуемых НПВС широко варьировала. Неацетилированные салицилаты не ингибировали ЦОГ-1 и лишь незначительно подавляли активность ЦОГ-2. Из всех НПВС, относящихся к группе ингибиторов простагландинов, наиболее селективным ингибитором ЦОГ-2 оказался диклофенак. Степень подавления синтеза простагландина Е₂ в слизистой оболочке желудка под действием разных НПВС существенно различалась и коррелировала со степенью ингибирования ЦОГ-1 в крови; этого следовало ожидать, поскольку в слизистой оболочке желудка вырабатывается преимущественно ЦОГ-1. Важно отметить, что даже НПВС, считающиеся селективными ингибиторами ЦОГ-2, в значительной степени снижали выработку простагландина Е₂ в слизистой оболочке желудка в концентрациях, которые достигаются in vivo.

Таким образом, терапевтические дозы широко применяемых НПВС существенно подавляют активность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Вероятно, любой препарат, подавляющий агрегацию тромбоцитов (или продукцию простагландинов тромбоцитами), также будет подавлять выработку простагландинов слизистой оболочкой желудка. В этом смысле из всех НПВС наиболее безопасными можно считать неацетилированные салицилаты (например, салсалат); однако все неспецифические ингибиторы простагландинов обладают потенциальной ульцерогенной способностью, поэтому при повышенном риске развития язвенных поражений их необходимо применять с осторожностью.

Адрес для корреспонденции: Dr. R. Wernick, Providence Portland Medical Center, 4805 NE Glisan, Portland, OR 97213, USA.

Прием омепразола ускоряет заживление язвенных поражений, связанных с применением нестероидных противовоспалительных средств и выявляемых при эндоскопии, и предотвращает рецидивирование язв двенадцатиперстной кишки в большей степени, чем прием мизопростола

Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L., et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-Induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 1998;338:727—34.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 начали разрабатывать из-за того, что применявшиеся ранее ингибиторы простагландинов обладали целым рядом побочных эффектов, в первую очередь способствовали возникновению язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Такие поражения, протекающие бессимптомно и выявляемые только при эндоскопии, развиваются у 15—20% больных, которые в течение длительного времени принимали НПВС из группы ингибиторов простагландинов; в 70% случаев эти язвы локализуются в желудке. Гораздо важнее то, что уже в течение первого года приема НПВС у 2—4% больных появляются клинические признаки язвенного поражения; у половины из этих больных развиваются такие тяжелые осложнения, как кровотечение или перфорация. Возникновение язвенных поражений обусловлено подавлением активности ЦОГ-1, что приводит к повышению кислотности желудочного сока, снижению защитных свойств слизистой оболочки и интенсивности кровотока. Среди факторов риска наиболее значимым считается наличие язв в анамнезе; при этом у 50% больных рецидив наступает в течение нескольких месяцев, а риск развития осложнений повышается в 3 раза. К группе повышенного риска относятся также пожилые больные и больные, принимающие наряду с НПВС глюкокортикоидные препараты или антикоагулянты. В случае развития осложнений (например, кровотечения) выживаемость гораздо ниже среди ослабленных больных.

В 1995 г. были опубликованы результаты 6-месячного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в ходе которого F.E. Silverstein et al. оценивали влияние приема мизопростола (по 100 или 200 мкг 4 раза в сутки в зависимости от переносимости) на частоту развития тяжелых осложнений у 9000 пожилых больных, принимавших НПВС по поводу РА [2]. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) больным выполняли только по определенным показаниям, что приближает результаты исследования к условиям реальной клинической практики. Установлено, что в группе мизопростола частота возникновения тяжелых желудочно-кишечных осложнений была на 40% ниже, чем в группе плацебо. Однако из-за невысокой частоты развития осложнений в группе плацебо снижение абсолютного риска в группе мизопростола составило всего 0,4%; таким образом, чтобы предотвратить развитие осложнения у 1 больного, в течение 6 мес необходимо лечить мизопростолом около 250 больных (ЧБНЛ=250).

В многоцентровом исследовании C.J. Hawkey et al., которое финансировала фирма-производитель омепразола (“Astra”, Wayne, Pennsylvania, USA), сравнивалась эффективность приема мизопростола и омепразола. В это рандомизированное двойное слепое испытание были включены 935 больных, которые ранее принимали НПВС и у которых при ЭГДС выявлялись либо язвенные поражения диаметром 3 мм и более (60% больных), либо более 10 эрозий (40% больных). Во время испытания все больные продолжали принимать НПВС. Первая фаза испытания продолжалась 8 нед, в этой фазе больные получали либо мизопростол (по 200 мг 4 раза в сутки), либо ингибитор H⁺/K⁺-АТФазы омепразол (по 20 или 40 мг/сут); ЭГДС повторяли через 4 и 8 нед. Во второй фазе, продолжавшейся 6 мес, 732 больных, у которых заживление язвенных поражений произошло в течение первых 8 нед лечения, получали поддерживающую терапию: либо омепразол (по 20 мг/сут), либо мизопростол (по 200 мг 2 раза в сутки), либо плацебо. В первой фазе испытания было показано, что омепразол способствует заживлению язв слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в большей степени, чем мизопростол. Во второй фазе омепразол помог предотвратить развитие большего числа язв двенадцатиперстной кишки (но не желудка), чем мизопростол (табл. 1). Интересно отметить, что у больных, получавших омепразол, частота заживления язв и длительность ремиссии при наличии инфекции Helicobacter pylori были значительно выше, чем в ее отсутствие. Лишь у одного больного (в группе плацебо) наличие язвы сопровождалось развитием осложнений.

Результаты испытания свидетельствуют о том, что однократный профилактический прием омепразола предотвращал развитие подтвержденных при эндоскопии рецидивов более эффективно, чем двукратный прием мизопростола. Неизвестно, насколько эффективным будет профилактический прием мизопростола 4 раза в сутки; однако сложные схемы лечения менее удобны для больных и в реальной клинической практике соблюдаются гораздо хуже. В данном испытании, включавшем больных из группы высокого риска, даже прием омепразола не смог предотвратить рецидивирование всех язвенных поражений, поэтому применение ингибиторов простагландинов до сих пор нельзя считать полностью безопасным. Согласно общему мнению, ингибиторы ЦОГ-1 не следует назначать больным с высоким риском развития язв; если же обойтись без этих препаратов никак нельзя, их необходимо назначать вместе с омепразолом (по 20 мг/сут). Недавно был проведен анализ эффективности затрат [3]; как и ожидалось, стоимость профилактики одного тяжелого желудочно-кишечного осложнения с помощью мизопростола оказалась гораздо ниже у больных с наличием язвы в анамнезе (особенно если их возраст превышал 75 лет).

Кратковременный прием целекоксиба для уменьшения выраженности симптомов артрита вполне эффективен и безопасен

Simon L.S., Lanza F.L., Lipsky P.E., et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects. Arthritis Rheum 1998;41:1591—602.

В 1999 г. в продажу поступил целекоксиб (Целебрекс, или SC-58635, G.D. Searle and Co., Chicago, Illinois, USA), который стал первым селективным ингибитором ЦОГ-2, одобренным к применению Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов. К этому моменту результаты испытания II фазы, проведенного L.S. Simon et al., были опубликованы только в форме рукописи, т.е. без сокращений. Это создало определенную проблему для тех врачей, которые предпочитают сначала критически оценивать получаемую информацию, а затем уже решать, можно ли использовать определенный препарат в своей практике и каким образом это лучше делать. Здесь следует отметить, что данное испытание финансировалось фирмой-производителем; из него были исключены больные с желудочно-кишечным или почечным заболеванием в активной стадии.

В течение 2 нед сравнивалась эффективность целекоксиба и плацебо у 293 больных с остеоартритом коленного сустава в стадии обострения. Улучшение состояния, которое оценивали с помощью 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы, в группе целекоксиба, принимаемого по 200 мг 2 раза в сутки, было более выраженным, чем в группе плацебо (изменение исходного показателя составило 30 и 15 мм соответственно). Значительное клиническое улучшение наблюдалось также при приеме целекоксиба в меньших дозах (по 100 и даже по 40 мг 2 раза в сутки).

В течение 4 нед сравнивалась эффективность целекоксиба и плацебо у 330 больных с РА в стадии обострения. Уменьшение выраженности симптомов по крайней мере на 20% (один из модифицированных критериев Американской коллегии ревматологов — АКР-20) отмечено более чем у половины больных, получавших целекоксиб по 400 мг 2 раза в сутки, и почти у половины больных, получавших этот препарат по 200 мг 2 раза в сутки. Однако в меньшей дозе (по 40 мг 2 раза в сутки) целекоксиб оказался гораздо менее эффективным. Улучшение наблюдалось также у 30% больных в группе плацебо.

Кроме того, в рамках данного исследования 128 здоровых обследуемых в течение 1 нед принимали либо целекоксиб (по 100 или 200 мг 2 раза в сутки), либо напроксен (по 500 мг 2 раза в сутки), либо плацебо; до приема препаратов и после этого во всех случаях выполнялась ЭГДС (при оценке результатов исследователи не знали, к какой группе относились участники). Частота появления язвенных поражений слизистой оболочки желудка в группе напроксена составила 19%; в группе целекоксиба ни одного такого случая не было выявлено.

У 6 больных, получавших целекоксиб по 400 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед, не было отмечено существенных изменений агрегационной способности тромбоцитов или концентрации тромбоксана В₂. Эти данные подтверждают почти полное отсутствие блокады ЦОГ-1.

Во всех кратковременных сериях экспериментов, проведенных в рамках этого исследования, целекоксиб хорошо переносился участниками. Единственным клинически значимым побочным эффектом была диарея, которая возникла у 10% больных с РА, получавших препарат в максимальной дозе (стоимость такого лечения столь высока, что препарат вряд ли будет назначаться в этих дозах). Целекоксиб можно отнести к высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 (его активность в отношении ЦОГ-2 в 350 раз превышает активность в отношении ЦОГ-1), обладающим анальгетическим и противовоспалительным свойствами; скоро в продажу должен поступить виокс (“Merck & Co.”, West Point, Pennsylvania, USA) — еще один селективный ингибитор ЦОГ-2 (его активность в отношении ЦОГ-2 в 1000 раз превышает активность в отношении ЦОГ-1). Данные, опубликованные в виде резюме, свидетельствуют о том, что частота развития подтвержденных при эндоскопии язвенных поражений у больных с РА, принимавших целекоксиб в течение 6 мес, ниже, чем в случае применения традиционных неселективных ингибиторов простагландинов [4, 5]. Дальнейшие исследования покажут, может ли прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 снижать риск развития язв, осложняющихся желудочно-кишечным кровотечением, а также насколько безопасно применение этих препаратов при повышенным риске возникновения язв и при почечной недостаточности. После принятия решения об использовании целекоксиба при остеоартрите его следует назначать по 200 мг 1 раз в сутки, а при РА — по 200 мг 2 раза в сутки. Предположительная стоимость лечения при остеоартрите составит 75—80 долларов США в месяц, однако при РА она должна быть значительно выше. Будет ли применение отдельных селективных ингибиторов ЦОГ-2 экономически целесообразным, зависит от того, насколько их прием снизит риск развития тяжелых осложнений. В настоящее время эти препараты рекомендуется назначать пожилым больным с остеоартритом при недостаточной эффективности ацетаминофена или неацетилированных салицилатов.

Излечение инфекции Helicobacter pylori у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные средства, не ускоряет заживление уже имеющихся язв и не предотвращает появление новых язв

Hawkey C.J., Tulassay Z., Szczepanski L., et al. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDS study. Helicobacter Eradication for Lesion Prevention. Lancet 1998;352:1016—21.

Около половины больных, у которых на фоне приема НПВС возникают язвенные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, инфицированы H. pylori (аналогичная распространенность этой инфекции наблюдается и в контрольных группах). В одном из ранее проведенных исследований было показано, что у больных с исходно нормальной эндоскопической картиной излечение инфекции H. pylori до начала приема напроксена снижает частоту образования язв с 26 до 3% через 8 нед лечения [6]. С другой стороны, в обсуждавшемся выше исследовании C.J. Hawkey et al. было показано, что при приеме омепразола для лечения и профилактики язв, связанных с применением НПВС, наличие инфекции H. pylori ускоряло их заживление и снижало частоту рецидивирования.

В другом своем исследовании C.J. Hawkey et al. попытались определить, действительно ли излечение инфекции H. pylori у больных, принимающих НПВС, снижает риск рецидивирования язвенных поражений или развития выраженной диспепсии. В исследование включали больных с остеоартритом или РА, которым необходимо было продолжать терапию НПВС и у которых была выявлена инфекция H. pylori, подтвержденная эндоскопически. На момент начала исследования язвы имелись у 30% больных; в 80% случаев их диаметр составлял 5 мм и более. Еще у 40% больных язва была диагностирована в течение предшествующих 5 лет; почти у 50% больных отмечалась умеренная или выраженная диспепсия, обусловленная приемом НПВС. В ходе исследования 142 больных получали омепразол (по 20 мг/сут) и терапию, направленную на излечение инфекции H. pylori (амоксициллин по 1 г 2 раза в сутки и кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки в течение первой недели); 143 больных получали омепразол и плацебо. Повторную ЭГДС выполняли через 4 нед; если заживления язвы не происходило, дозу омепразола удваивали, а ЭГДС повторяли еще через 4 нед. Излечение инфекции H. pylori отмечено у ²/₃ больных в группе комбинированного лечения и у 14% больных в контрольной группе. В целом через 8 нед частота заживления язв составила 89% в группе комбинированного лечения и 100% в контрольной группе; при этом частота заживление язв желудка в группе комбинированного лечения равнялась лишь 72%. К концу исследования частота отсутствия язв или диспепсии была практически одинаковой среди инфицированных и неинфицированных больных (56 и 60% соответственно).

Результаты исследования свидетельствуют о том, что успешное излечение инфекции H. pylori не ускоряет заживление язв и что риск их рецидивирования или развития диспепсии высок даже в отсутствие этой инфекции. С другой стороны, наличие инфекции H. pylori может ускорять заживление язв у больных, получающих омепразол. Таким образом, больным с язвой желудка или диспепсией, обусловленными приемом НПВС, нецелесообразно назначать обследование, направленное на выявление инфекции H. pylori, или терапию, направленную на излечение этой инфекции. Однако некоторые язвы двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВС, могут быть обусловлены наличием H. pylori [7]; оптимальный подход к лечению таких больных пока не определен.

Лаймская болезнь

Ежегодно в США регистрируется более 10 000 случаев ЛБ, что делает ее наиболее распространенным трансмиссивным заболеванием в стране. ЛБ диагностируется практически во всех штатах, однако чаще всего она поражает жителей центрального побережья Атлантики, северных и северо-восточного регионов. Заболевание вызывается спирохетой Borrelia burgdorferi; переносчиками служат иксодовые клещи, паразитирующие преимущественно на мышах и оленях. На северо-востоке США этой спирохетой инфицированы от 25 до 50% видов клещей. Риск развития ЛБ после укуса клеща в эндемичном районе составляет 1—5%, однако он гораздо выше, если клещ не удален в течение 48 ч или дольше. В настоящее время уже разработана и выпущена в продажу вакцина (LYMErix, SmithKline Beecham, Philadelphia, Pennsylvania, USA), изготовленная из липопротеина А наружной оболочки B. burgdorferi (Osp A). В экспериментах на животных было показано, что антитела, вырабатываемые организмом после введения Osp А, препятствуют развитию ЛБ.

Ревматологи часто сталкиваются со случаями гипердиагностики ("псевдолаймская болезнь"). При диагностике ЛБ очень важно оценить претестовую вероятность наличия данного заболевания (т.е. учесть как степень риска инфицирования, так и клиническую картину). Ранним симптомом ЛБ является мигрирующая эритема. Позднее появляются признаки поражения суставов, сердца и нервной системы. Диагностическая информативность результатов твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) неоднозначна. Так, положительные результаты этого исследования практически всегда оказываются ложными при низкой претестовой вероятности наличия ЛБ. И напротив, когда клиническая картина характерна для ЛБ (т.е. претестовая вероятность этого заболевания наличия высока), наличие ЛБ нельзя исключать на основании отрицательных результатов этого исследования; при этом необходимо начать соответствующее лечение. Поэтому результаты исследования ELISA наиболее информативны при промежуточных значениях претестовой вероятности наличия ЛБ.

Вакцинация против Borrelia burgdorferi предотвращает развитие лаймской болезни

Steere A.C., Sikand V.K., Meurice F., et al. Vaccination against Lyme disease with recombinant Borrelia burgdorferi outer-surface lipoprotein A with adjuvant. N Engl J Med 1998;339:209—15.

Sigal L.H., Zahradnik J.M., Lavin P., et al. A vaccine consisting of recombinant Borrelia burgdorferi outer-surface protein A to prevent Lyme disease. Recombinant Outer-Surface Protein A Lyme Disease Vaccine Study Consortium. N Engl J Med 1998;339:216—22.

В ходе испытания, проведенного A.C. Steere et al. и финансируемого фирмой-производителем LYMErix, примерно 11 000 жителям 31 эндемичного района в 10 штатах вводилась либо вакцина OspA с адъювантом, либо плацебо. Инъекции повторяли через 1 и 12 мес. При появлении клинических признаков ЛБ диагноз подтверждали с помощью вестерн-блоттинга (реакция сероконверсии), полимеразной цепной реакции или микробиологического исследования с посевом материала из очагов поражения на коже (исследование ELISA не применяли, так как после вакцинации его результаты всегда были положительными). Бессимптомно протекающую ЛБ выявляли с помощью серологических исследований, проводимых через 12 и 20 мес после начала испытания (во время двух сезонных вспышек заболевания).

В испытание L.H. Sigal et al., финансирование которого осуществлялось компанией Pasteur Merieux Connaught, были включены около 10 300 взрослых жителей 14 эндемичных районов в 5 штатах. Вакцину OspA вводили в начале испытания и затем еще дважды — через 1 и 12 мес; все три дозы получили ³/₄ участников. Наблюдение продолжалось в течение двух эпидемических сезонов. В этом испытании клинический диагноз подтверждали с помощью вестерн-блоттинга. Оба испытания были рандомизированными с двойным слепым контролем; в них не включали больных с наличием ЛБ в анамнезе.

Результаты испытаний свидетельствуют о том, что в группах вакцинации ЛБ выявлялась реже, чем в группах плацебо (табл. 2). Снижение частоты инфицирования в группах вакцинации (среди участников, получивших все три дозы вакцины) варьирует от 50% в течение первого года (испытание A.C. Steere et al.) до 92% в течение второго года (испытание L.H. Sigal et al.). В целом в этих испытаниях принимали участие более 21 000 лиц; при этом лишь у 3 вакцинированных была выявлена ЛБ на поздней стадии (у 2 больных она проявлялась в виде артрита, у 1 больного развился паралич лицевого нерва). В группах плацебо у 2 больных отмечено развитие артрита, у 4 больных наблюдались неврологические проявления ЛБ. В испытании A.C. Steere et al. у вакцинированных больных, перенесших ЛБ в легкой форме, титр антител в крови был существенно понижен. Все участники хорошо переносили вакцинацию; из побочных эффектов отмечены лишь местная реакция и кратковременные системные проявления, такие как миалгия, лихорадка и головная боль.

При оценке результатов испытаний следует обратить внимание на высокую эффективность вакцинации, незначительное снижение абсолютного риска и высокие значения такого показателя, как ЧБНЛ; все это указывает на сравнительно низкую исходную заболеваемость ЛБ даже в эндемичных районах. Эта ситуация типична для профилактической медицины. По данным A.C. Steere et al., общее снижение абсолютного риска инфицирования возбудителем ЛБ в течение 2 сезонных вспышек составило 1,3%; таким образом, для предотвращения 1 случая инфицирования 76 человек должны получить три дозы вакцины (ЧБНЛ =76). Число больных, которых необходимо вакцинировать для предотвращения 1 случая ЛБ с проявлениями более тяжелыми, чем мигрирующая эритема, достигает 4000 (в группе плацебо частота развития тяжелой ЛБ составила 0,04%, в группе вакцинации — 0,015%; абсолютный риск снизился всего на 0,025%). Принимая решение о необходимости вакцинации, врач должен учитывать, что в обычной практике у гораздо большего числа больных с мигрирующей эритемой заболевание не диагностируется вовремя, а позднее появляются более тяжелые симптомы ЛБ. С другой стороны, от вакцинации могут удерживать опасения, связанные с возможным развитием ЛБ именно после применения вакцины. Молекулярная схожесть между доминантным эпитопом (антигенной детерминантой) Т-клеток вакцины OspA и лейкоцитарным антигеном может привести к развитию аутоиммунного заболевания [8], хотя в двух указанных крупномасштабных испытаниях таких случаев отмечено не было. Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют вакцинировать лиц от 15 до 70 лет, которые проживают, работают или планируют отдыхать в регионах с высоким и умеренным риском инфицирования, а также лиц, которым приходится часто или подолгу находиться в зонах обитания клещей-переносчиков [9]. Экономическая целесообразность вакцинации лиц с разной степенью риска инфицирования еще не определена.

Ревматоидный артрит

В течение 5 лет после установления диагноза РА почти 50% больных начинают испытывать трудности в выполнении некоторых обычных движений, а через 10 лет примерно такое же их количество утрачивают трудоспособность. Через 15 лет от начала заболевания у ²/₃ больных существенно снижается повседневная активность. В ранних стадиях РА воспалительный процесс может развиваться более активно. Ввиду того что современные методы активной терапии позволяют быстро достичь необходимого результата, практически все больные с РА в активной фазе должны получать базовые противоревматические препараты. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что комбинированная терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином более эффективна, чем монотерапия любым из этих препаратов. Новая тенденция в терапии РА (которая может радикально изменить подход к лечению этого заболевания) заключается в использовании биологических веществ, направленных непосредственно против участвующих в патогенезе РА цитокинов, например фактора некроза опухоли a (ФНО-a) и интерлейкина-1. Оценить эффективность любого метода терапии РА крайне трудно, поскольку применение таких критериев оценки, как смертность и частота наступления нетрудоспособности, требует очень длительного наблюдения (в течение нескольких десятков лет). В настоящее время в большинстве исследований используются комплексные клинические и лабораторные показатели, в том числе общая оценка состояния врачом и самим больным; на их основе Американская коллегия ревматологов (АКР) разработала ряд критериев, позволяющих оценивать ответную реакцию на лечение. Согласно этим критериям, 20% улучшение (АКР-20) у любого отдельно взятого больного можно рассматривать как статистически (но не клинически) значимое, 50% улучшение (АКР-50) — как клинически значимое, а 70% улучшение (АКР-70) — как впечатляющий результат.

Применение этанерцепта существенно повышает ответную реакцию на лечение при недостаточной эффективности метотрексата

Weinblatt M.E., Kremer J.M., Bankhurst A.D., et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253—9.

Основная цель воздействия биологических препаратов — ФНО-a, так как он активирует лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты, моноциты и эндотелиальные клетки. Существуют 2 пути использования биологических препаратов, непосредственно связывающих ФНО-a и подавляющих его действие. Один из них заключается в применении этанерцепта (комплексный препарат, который содержит растворимый рекомбинантный рецептор ФНО, связанный с Fc-фрагментом иммуноглобулина G1), другой — в применении инфликсимаба (препарат, содержащий моноклональные антитела к ФНО-a). В недавно завершенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность применения этанерцепта у 89 больных с РА, активность которого не снижалась на фоне 6-месячной терапии высокими дозами метотрексата. В течение последующих 6 мес больные получали либо этанерцепт, либо плацебо (терапия метотрексатом продолжалась во всех случаях), после чего оценивалось наличие ответной реакции, соответствующей критерию АКП-20. Через 24 нед (но чаще всего с 4-й по 8-ю неделю) такая ответная реакция наблюдалась у 70% больных в группе этанерцепта и у 27% больных в группе плацебо. Более выраженное улучшение (АКП-50) наблюдалось у 39 и 3% больных соответственно. Более того, у 15% больных в группе этанерцепта был достигнут очень хороший эффект (АКП-70); в группе плацебо таких случаев не выявлено. В месте инъекций наблюдались незначительно выраженные местные реакции; однако в группе этанерцепта реже возникали инфекционные заболевания, не было отмечено и значительного повышения титров антител к ДНК.

При активном ревматоидном артрите внутривенное введение моноклональных антител к фактору некроза опухоли a повышает эффективность применения метотрексата в низких дозах

Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R., et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor-amonoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552—63.

В ходе 26-недельного двойного слепого многоцентрового испытания 101 больному с активным РА и недостаточной эффективностью терапии метотрексатом или с обострением заболевания на фоне такой терапии назначалось внутривенное введение инфликсимаба (по 1, 3 или 10 мг/кг) или плацебо. При этом все больные в группе плацебо и часть больных в группе инфликсимаба продолжали принимать метотрексат (по 7,5 мг/сут). Инфликсимаб вводили в начале исследования и затем через 2, 6, 10 и 14 нед. Доза применявшегося преднизона была снижена до 7,5 мг/сут. Критериями оценки были 20 и 50% улучшение по крайней мере 3 из 4 критериев Паулюса (к ним относятся утренняя скованность, болезненность, отечность суставов и скорость оседания эритроцитов). Примерно у 60% больных, двукратно получивших максимальную дозу инфликсимаба, отмечалось по крайней мере 20% улучшение критериев Паулюса. У больных, получавших более низкие дозы этого препарата, ответная реакция на повторное введение инфликсимаба отсутствовала даже на фоне продолжавшейся терапии метотрексатом. В течение 26 нед испытания у больных, получавших инфликсимаб в максимальной дозе (10 мг/кг), число отечных и болезненных суставов уменьшилось на 70—90%. Комбинированная терапия моноклональными антителами к ФНО-a и метотрексатом не только повышала вероятность появления ответной реакции на лечение, но позволяла поддерживать 20 и 50% улучшение критериев Паулюса на протяжении более длительного времени. Полная ремиссия наступила у 11 больных в группе инфликсимаба (у 4 из них она сохранялась в течение 8 нед и дольше). Побочные эффекты были минимальными, однако у 2 больных, получавших инфликсимаб и метотрексат, после окончания курса лечения возникли тяжелые инфекционные осложнения (при этом 1 больной умер). У 7 больных были обнаружены антитела к ДНК, у 1 больного развилась системная красная волчанка. Из исследования были исключены 5 больных, у которых возникли неспецифические системные реакции на внутривенную инфузию. Преимущество добавления к терапии метотрексата заключалось в том, что при этом существенно снижалось образование антихимерических антител; этот эффект представлял большую проблему в более ранних испытаниях инфликсимаба. Антитела появлялись примерно у 50% больных, получавших этот препарат в дозе 1 мг/кг без дополнительного применения метотрексата.

Таким образом, инфликсимаб и метотрексат действуют как синергисты, помогая уменьшить выраженность многих клинических проявлений РА; однако частота достижения ремиссии и ее продолжительность сравнительно низки. Метотрексат способен подавить образование антител в ответ на введение гибридных моноклональных антител.

Патогенез РА изучен пока не полностью. Поэтому неясно, каким будет отдаленное влияние биологических препаратов на организм больных. Применение этих препаратов может замедлить развитие эрозивного поражения суставов, однако неизвестно, сможет ли оно подавить внесуставные проявления РА и предотвратить развитие инвалидности. Более того, нерешенным остается вопрос об отдаленных побочных эффектах лечения инфликсимабом, поскольку цитокины играют важную роль в регуляции иммунитета. Хотя выраженность ранних побочных эффектов была незначительной, не исключена вероятность дальнейшего развития тяжелых инфекционных осложнений, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний. Да и стоимость подобного лечения высока; при использовании этанерцепта ежегодные затраты превышают 12 000 долларов США, а стоимость трех доз инфликсимаба колеблется от 3500 до 10 500 долларов США [10]. Конечно, в настоящее время при лечении РА этанерцепт и инфликсимаб не относятся к препаратам первого или даже второго ряда. Их стоит использовать лишь при неэффективности традиционных лекарственных средств; даже тогда длительность их применения не должна превышать 2—3 мес в случае отсутствия эффекта от лечения. Биологические препараты лучше использовать для повышения эффективности менее дорогих лекарственных средств (например, метотрексата).

Боль в спине

Результаты клинического исследования заставляют усомниться в экономической целесообразности применения специальных комплексов упражнений и мануальной терапии при хронической боли в пояснице

Cherkin D.C., Deyo R.A., Battie M., et al. A comparison of physical therapy, chiropractic manipulation, and provision of an educational booklet for the treatment of patients with low back pain. N Engl J Med 1998;339:1021—9.

Недавно проведенный мета-анализ многочисленных испытаний различных способов лечения боли в пояснице показал, что при острой боли могут быть эффективны НПВС, анальгетики и миорелаксанты; соблюдение постельного режима и выполнение стандартной программы физических упражнений неэффективно, а целесообразность проведения мануальной терапии сомнительна. В ходе этого мета-анализа было показано, что при хронической боли в пояснице эффективно применение некоторых методов лечения, включая мануальную терапию, лечебную физкультуру и посещение специальных обучающих занятий. Данные об эффективности других методов лечения весьма противоречивы, однозначными оказались только результаты применения трициклических антидепрессантов, свидетельствующие о неэффективности такого лечения [11].

D.C. Cherkin et al. сравнивали эффективность 3 методов лечения взрослых больных (n=321) моложе 65 лет, у которых боли в пояснице не исчезли в течение 1—6 нед после первого визита к врачу; никто из этих больных не страдал ишиалгией или другим заболеванием, проявляющимся болями в спине. Многие больные страдали от боли в пояснице в течение длительного времени; около 30% больных ранее выполняли специальные комплексы упражнений, столько же больных обращались к специалистам по мануальной терапии. В ходе исследования больных рандомизированно распределяли в 3 группы. В 1-й группе (40% больных) в течение 30 дней проводилось не более 9 сеансов специальных упражнений; занятия проводили опытные врачи, прошедшие обучение по системе МакКензи. Больных обучали выполнять упражнения, направленные на "централизацию" боли (ее перемещение из ступней, ног или ягодиц в поясницу), и избегать движений, которые могут способствовать "децентрализации" боли. Во 2-й группе (40% больных) проводилась мануальная терапия, заключавшаяся в нанесении с высокой скоростью коротких ударов по специальным точкам. В 3-й группе (20% больных) были выданы обучающие брошюры, в которых разъяснялись возможные причины возникновения боли в спине и описывались виды физической активности, способные ускорить выздоровление и предотвратить развитие рецидивов. Выраженность симптомов оценивалась по специальной шкале "беспокойства", а функциональный статус — по шкале нетрудоспособности Роланда.

Через 4 нед между группами были выявлены лишь небольшие различия в выраженности симптомов, через 12 нед эти различия уже не определялись. Через 1 год у больных 3-й группы нарушение функционального статуса было более выраженным, чем у больных 1-й и 2-й групп; однако другие показатели (число дней со сниженной физической активностью, число дней нетрудоспособности, риск возникновения рецидива боли) во всех 3 группах практически не различались. В течение 1 года рецидив возникал примерно у 50% больных в каждой группе, а в течение 2 лет — у 70% больных. Однако субъективные ощущения больных существенно различались. В 1-й и 2-й группах около 75% больных оценивали результаты лечения как "отличные" или "очень хорошие", а в 3-й группе доля таких больных составляла 30%. Стоимость 2-летнего лечения в этих группах составляла соответственно 437, 429 и 153 доллара США.

Различия, которые наблюдались через 1 год, скорее всего клинически незначимы. Применение упражнений по МакКензи и мануальная терапия могут оказать минимальный клинический эффект, но возникает вопрос о целесообразности дополнительных затрат, которые требуются при использовании этих методов. Полученные данные лишь подтверждают выводы многочисленных исследований о том, что при боли в пояснице показано обычное симптоматическое лечение; реальная эффективность любых других вмешательств низка. Однако во многих исследованиях отмечается, что на фоне таких вмешательств больные чувствуют себя лучше, чем в отсутствие каких-либо вмешательств [12—14].

Выявляемые при рентгенографии переломы позвонков достоверно повышают частоту возникновения хронической боли в спине и снижения физической активности

Nevitt M.C., Ettinger B., Black D.M., et al. The association of radiographically detected vertebral fractures with back pain and function: a prospective study. Ann Intern Med 1998;128:793—800.

Логично было бы предположить, что компрессионные переломы позвонков (ПП), обусловленные наличием остеопороза, могут быть причиной возникновения боли в спине, однако ни в одном из одномоментных исследований не удалось установить наличие стойкой взаимосвязи между этими явлениями. Было показано, что лишь 1 из 3 больных с компрессионным ПП обращается за медицинской помощью; следовательно, в большинстве случаев клинические проявления этого осложнения остеопороза отсутствуют. С другой стороны, существует множество иных причин возникновения боли в спине, особенно у лиц пожилого возраста. Во многих исследованиях наличие рентгенологических признаков компрессионных ПП использовалось в качестве косвенного критерия эффективности лечения остеопороза. В случае выявления компрессионного ПП на фоне боли в спине врачи часто прибегают к активной тактике лечения, исходя из предположения, что в данной ситуации имеет место выраженный остеопороз, а ПП служит причиной боли.

M.C. Nevitt et al. попытались определить степень корреляции между выявляемыми при рентгенографии новыми ПП, усилением боли в спине и снижением физической активности. В это проспективное исследование были включены более 7200 женщин в возрасте 65 лет и старше; каждой из них в начале исследования и затем в среднем через 3,5 года (от 1,5 до 5 лет) выполняли рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции. Больных также спрашивали о частоте возникновения боли в спине за указанный промежуток времени, о ее интенсивности и продолжительности. Снижение физической активности оценивали по выраженности затруднений, возникающих при выполнении различных движений (наклоны вперед, вытягивание рук над головой, посадка в машину и высадка из нее, пребывание в положении стоя в течение 2 ч). При диагностике ПП, имевшихся на момент включения в исследование и возникавших во время наблюдения, использовались количественные морфометрические методы. Исходно ПП имелись примерно у ¹/₅ участниц, за время наблюдения частота возникновения ПП составила 5,1%. Однако у женщин с уже имевшимися ПП новые ПП возникали чаще, чем у женщин без рентгенографических признаков ПП на момент включения в исследование (13,8 и 3,0% соответственно). Если у женщин без исходных ПП в процессе наблюдения выявлялся 1 ПП и более, вероятность усиления боли в спине и связанного с этим снижения физической активности возрастала более чем в 2 раза, а вероятность ограничения физической активности в течение по меньшей мере 1 нед в году — примерно в 4 раза. В среднем возникновение первого ПП связано с ограничением физической активности в течение 10—11 дней в году и необходимостью соблюдения постельного режима в течение 1—2 дней в году. Аналогичная корреляция наблюдалась и в тех случаях, когда новые ПП возникали на фоне уже имевшихся. Появление новых ПП сопровождалось возникновением боли в спине и ограничением физической активности даже у женщин, не обращавшихся за медицинской помощью. Более ²/₃ ПП, выявленных за время наблюдения, протекали бессимптомно и клинически не диагностировались.

Полученные результаты подтверждают предположение о том, что выявляемые при рентгенографии ПП могут стать причиной боли и нарушения трудоспособности, обусловленных наличием остеопороза. Вероятно, лечение остеопороза может снизить риск возникновения ПП, уменьшить выраженность боли и степень нарушения трудоспособности. Женщинам с имеющимися ПП показана активная терапия.

Прием алендроната предотвращает снижение минеральной плотности костной ткани у больных, получающих кортикостероидные препараты

Saag K.G., Emkey R., Schnitzer T.J., et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N Engl J Med 1998;339:292—9.

Ранее было показано, что у больных с ревматической полимиалгией, принимающих преднизон в среднем в течение 2,5 года в дозе до 10 мг/сут, риск возникновения ПП и перелома шейки бедренной кости существенно возрастает [15]. K.G. Saag et al. оценивали эффективность профилактики остеопении, обусловленной применением кортикостероидных препаратов. В исследование включили около 500 больных (в основном с РА, ревматической полимиалгией или системной красной волчанкой), которым была назначена терапия преднизоном (или другим кортикостероидным препаратом в эквивалентной дозе); при этом планируемая доза преднизона составляла не менее 7,5 мг/сут, а планируемая длительность лечения — более 1 года. В ходе исследования части больных рандомизированно назначался прием алендроната (по 5 или 10 мг/сут), другой части — прием плацебо; при этом все больные получали препараты кальция и витамин D. В начале исследования остеопороз был выявлен у ¹/₃ больных, примерно у 15% больных имелись рентгенологические признаки ПП. Через 48 нед минеральная плотность костной ткани, измеряемая в поясничном отделе позвоночника, в группе плацебо снизилась на 0,4%, в группе низких доз алендроната повысилась на 2,1%, а в группе высоких доз алендроната — на 2,9%. Случайно выявляемые при рентгенографии ПП возникли примерно у 3% больных в каждой группе. Желудочно-кишечные осложнения чаще наблюдались на фоне приема высоких доз алендроната; однако эти побочные эффекты редко служили причиной выбывания из исследования.

Таким образом, прием алендроната предотвращает прогрессирование остеопении у больных, получающих кортикостероидные препараты; однако до сих пор не доказано, что он может предотвратить возникновение компрессионных ПП или переломов шейки бедренной кости. В предыдущих исследованиях было показано, что прием препаратов кальция и витамина D замедляет снижение минеральной плотности костной ткани у таких больных [16]; прерывистая терапия этидронатом также предотвращает прогрессирование остеопороза, обусловленного приемом кортикостероидных препаратов [17]. В этих случаях целесообразно применять минимальные эффективные дозы кортикостероидов в сочетании с высокими дозами кальция (по 1000—1500 мг/сут) и витамина D (по 400—800 МЕ). Женщинам в постменопаузе при необходимости следует назначать заместительную гормональную терапию. При решении вопроса о применении препаратов, снижающих уровень резорбции костной ткани, врач должен оценить соотношение всех преимуществ и недостатков такого лечения (к последним относятся возможные побочные эффекты и высокая стоимость). До сих пор неясно, действительно ли применение этих препаратов предотвращает возникновение переломов у больных, получающих кортикостероидную терапию, или просто улучшает лабораторные показатели. В большинстве современных исследований продолжительность наблюдения варьировала от 1 года до 2 лет; это не позволяет исключить возможность последующего снижения минеральной плотности костной ткани. Вероятно, такие препараты следует назначать больным с уже имеющейся остеопенией или при наличии в анамнезе остеопении, обусловленной проведением кортикостероидной терапии. Остается надеяться, что вскоре будут созданы новые препараты, эффективность которых будет сохраняться в течение длительного времени.

Литература

1. Lipsky P.E., Abramson S.B., Crofford L., Dubois R.N., Simon L.S., van de Putte L.B. The classification of cyclooxygenase inhibitors. J Rheumatol 1998;25:2298—303.

2. Silverstein F.E., Graham D.Y., Senior J.R., Davies H.W., Struthers B.J., Bittman R.M., et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995;123:241—9.

3. Maetzel A., Ferraz M.B., Bombardier C. The cost-effectiveness of misoprostol in preventing serious gastrointestinal events associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum 1998;41:16—25.

4. Geis S.G., Hubbard R., Callison D., Yu S., Zhao W. Safety and efficacy of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis [Abstract]. Arthritis Rheum 1998;41:S364.

5. Geis S.G., Stead H., Morant S., Naudin R., Hubbard R. Efficacy and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis [Abstract]. Arthritis Rheum 1998;41:S316.

6. Chan F.K., Sung J.J., Chung S.C., To K.F., Yung M.Y., Leung V.K., et al. Random-ised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997;350:975—9.

7. Marshall B. NSAIDs and Helicobacter pylori: therapeutic options. Lancet 1998;352:1001—3.

8. Gross D.M., Forsthuber T., Tary-Lehmann M., Etling C., Ito K., Nagy A., et al. Identification of LFA-1 as a candidate autoantigen in treatment-resistant Lyme arthritis. Science 1998;281:703—6.

9. Recommendations for the use of Lyme disease vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999;48(RR-7):1—25.

10. New drugs for rheumatoid arthritis. Med Lett Drugs Ther 1998;40:110—2.

11. van Tulder M.W., Koes B.W., Bouter L.M. Conservative treatment of acute and chronic nonspecific low back pain. A systematic review of randomized controlled trials of the most common interventions. Spine 1997;22:2128—56.

12. Skargren E.I., Oberg B.E., Carlsson P.G., Gade M. Cost and effectiveness analysis of chiropractic and physiotherapy treatment for low-back and neck pain. Six-month follow-up. Spine 1997;22:2167—77.

13. van den Hoogen H.J., Koes B.W., van Eijk J.T., Bouter M., Deville W. On the course of low back pain in general practice: a one year follow up study. Ann Rheum Dis 1998;57:13—9.

14. van Poppel M.N., Koes B.W., van der Ploeg T., Smid T., Bouter L.M. Lumbar supports and education for the prevention of low-back pain in industry: a randomized controlled trial. JAMA 1998;279:1789—94.

15. Gabriel S.E., Sunku J., Salvarani C., O'Fallon W.M., Hunder G. Adverse outcomes of antiinflammatory therapy among patients with polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum 1997;40:1873—8.

16. Buckley L.M., Leib E.S., Cartularo K.S., Vacek P.M., Cooper S.M. Calcium and vitamin D₃ supplementation prevents bone loss in the spine secondary to low-dose corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996;125:961—8.

17. Adachi J.D., Bensen W.G., Brown J., Hanley D., Hodsman A., Josse R., et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997;337:382—7.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"