Т.А. Богуш, Е.А. Богуш
Предупреждение развития рака молочной
железы: тамоксифен и профилактическая
мастэктомия
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Тамоксифен в профилактике рака молочной железы
Первой работой, положившей начало развития гормональной терапии рака молочной железы (РМЖ), принято считать исследование G. Beatson (1896), который впервые предположил и подтвердил экспериментально возможность лечебного воздействия овариэктомии у больных РМЖ женщин, находящихся в постменопаузе [1]. Несколько позднее появилось клиническое сообщение S. Boyd (1900, Больница Черинг Кросс, Лондон) о лечебном значении данной хирургической операции при РМЖ приблизительно у каждой третьей (37%) больной [2]. Причина этого оставалась неясной в течение последующих 60 лет.
В 1962 г. E. Jensen и H. Jacobson синтезировали радиоактивный эстрадиол — наиболее активный из натуральных эстрогенов [3]. Они же впервые предположили, что эстрогены удерживаются в чувствительных к их воздействию тканях благодаря взаимодействию этих гормонов с клеточными рецепторами. В 1966 г. рецепторы эстрогенов были выделены из ткани матки крыс параллельно группами исследователей под руководством E. Jensen и J. Gorski (Университет штата Иллинойс). E. Jensen также предположил, что рост опухолей молочной железы может регулироваться эстрогенами, которые для реализации своей активности должны связаться со специфическими рецепторами эстрогенов. Позднее тот же ученый продемонстрировал наличие рецепторов эстрогенов в ткани опухолей молочной железы; вслед за тем последовало клиническое подтверждение гипотезы о том, что причиной описанного ранее S. Doyd эффекта чувствительности к лечебному воздействию овариэктомии приблизительно только у каждой третьей больной является наличие или отсутствие в опухоли специфических рецепторов эстрогенов [4]. В 1974 г. результаты первых клинических наблюдений прямой зависимости эффективности гормонотерапии РМЖ от наличия в ткани опухоли рецепторов эстрогенов были доложены на научной конференции, организованной Национальным институтом рака (Бетезд, штат Мериленд). Итоги этой конференции имели огромный резонанс и многими исследователями конференция рассматривается как поворотный этап в разработке принципов лечения РМЖ [5]. Представленные данные были более чем убедительны: противоопухолевый эффект овариэктомии зарегистрирован у 60% больных с опухолями, содержащими эстрогеновые рецепторы (ER+ -опухоли), и только в 10% случаев — при опухолях, не содержащих эстрогеновые рецепторы (ER--опухоли). С этого времени началось активное изучение возможности использования антиэстрогеновых препаратов, которые уже применялись в качестве противозачаточных средств, для лечения РМЖ.
Один из таких препаратов — тамоксифен, созданный фармацевтической компанией "Zeneca" в 60-е годы [6]. Особенностями тамоксифена, выгодно отличающими его от ранее синтезированных антиэстрогенов, были высокая противоопухолевая активность, т.е. возможность использовать его в низких дозах, и практически полное отсутствие серьезных побочных эффектов, которые могли бы послужить причиной ограничения дозы препарата даже при длительном приеме. Эти характеристики и положительные результаты применения тамоксифена у онкологических больных позволили ему занять столь важное место в лечении, а в последние годы и в профилактике злокачественных опухолей молочной железы у женщин с высоким риском развития этого заболевания. И это несмотря на то, что в 60—70-е годы во время наиболее интенсивного изучения антиэстрогенов основные усилия онкологов были направлены на создание более эффективных цитостатиков и мало кто верил в реальность новой стратегии лечения РМЖ.
В США тамоксифен (Nolvadex) впервые рекомендован Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) для лечения опухолей молочной железы у женщин в постменопаузе в 1977 г. Позднее препарат был зарегистрирован еще в 110 странах. В течение последних 25 лет FDA постоянно уточняла показания к применению тамоксифена. В 1985 г. он рекомендован для лечения больных в постменопаузе, не имеющих метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, с 1986 г. — для больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В 1989 г. FDA предложила использовать тамоксифена у женщин в пременопаузе с распространенными ER+-опухолями молочной железы. С 1990 г. препарат рекомендован для адъювантной терапии ER+ -опухолей молочной железы у женщин в пре- и постменопаузе. Тамоксифен проявил также активность при РМЖ у мужчин и с 1993 г. показан для лечения распространенных форм заболевания. В 1995 г. результаты анализа данных многих клинических испытаний позволили специалистам расширить показания к применению препарата, включив его в схемы лечения больных с ER--опухолями. С 1998 г. тамоксифен рекомендован для профилактики развития РМЖ с противоположной стороны.
В последние десятилетия ежегодно более 10 млн женщин получают лечение тамоксифеном по поводу РМЖ. Огромная база данных об эффективности препарата на фоне минимальных побочных явлений позволила предположить о целесообразности его применения для профилактики РМЖ у женщин с высоким риском развития данного заболевания. В октябре 1998 г. FDA рекомендовала использовать тамоксифен с этой целью.
Еще в 1936 г. А. Lacassague [7] на основании данных о том, что овариэктомия препятствует развитию опухолей молочной железы у мышей высокораковых линий, высказался о возможности применения лекарственных препаратов (а именно антиэстрогенов) для снижения риска развития РМЖ. Таких препаратов не существовало, выполнять овариэктомию у молодых женщин было недопустимо, поэтому работа в этой области фактически была приостановлена. С 1973 г. начались интенсивные экспериментальные исследования профилактической эффективности тамоксифена при вирусном и химическом канцерогенезе. Показано, что при внутривенном введении препарата до и после воздействия канцерогена значительно замедлялось развитие опухолей молочной железы у крыс и мышей [8, 9], при этом более эффективным было продолженное введение препарата, начатое спустя месяц после введения канцерогена. Таким образом, ингибирующее воздействие тамоксифена на стадию промоции канцерогенеза оказалось более выраженным, чем на стадию инициации. Позднее данные об ингибировании препаратом индуцированных нитрозомочевиной опухолей молочной железы у крыс подтверждены другими исследователями [10]. Отмечено также ингибирование спонтанного канцерогенеза у мышей высокораковых линий [11, 12]. Наиболее эффективным, даже по сравнению с овариэктомией, оказалось длительное применение тамоксифена, начиная с 3-месяного возраста самок крыс после предшествующей ранней беременности. Позднее эти данные были подтверждены многими авторами и дополнены положительным результатом использования препарата при ионизирующим облучении крыс [13]. На основании выводов упомянутых работ была рекомендована клиническая оценка эффективности применения тамоксифена для профилактики РМЖ у человека.
В 1987 г. в опытах на крысах была показана способность препарата предотвращать увеличение массы тела матки, индуцированное введением эстрогенов, и остеопороз после овариэктомии [14]. Позднее были продемонстрированы разнонаправленные эффекты тамоксифена в зависимости от ткани-мишени. На костную ткань препарат влиял как эстроген, а на ткань молочной железы и матки — как антиэстроген [15]. Это позволило авторам рекомендовать тамоксифен для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе, а также РМЖ у всех женщин старшего возраста независимо от наличия или отсутствия факторов риска развития данного заболевания. Авторы других экспериментальных исследований поддержали эту идею [16, 17].
В 1986 г. появилось первое краткое сообщение о снижении частоты развития опухолей с противоположной стороны у женщин, получавших тамоксифен по поводу РМЖ [18]. Это наблюдение послужило основанием для проведения первого предварительного исследования по оценке профилактической эффективности препарата у женщин с высоким риском развития РМЖ. Результаты оказались положительными [19]. Позднее подобные работы начались во многих медицинских центрах мира с вовлечением большого количества участников (в общей сложности 12 222 человека). Рассмотрим некоторые из полученных результатов.
T.J. Powels и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование, посвященное оценке эффективности тамоксифена с целью предотвращения РМЖ у 2494 женщин в возрасте от 30 до 70 лет, входящих в группу повышенного риска развития РМЖ (на основании неблагополучного семейного анамнеза) [20, 21]. Контрольную группу составили женщины, также имевшие высокий риск развития опухоли, но получавшие плацебо. В ходе исследования проведен анализ осложнений, возникающих при длительном ежедневном приеме тамоксифена в дозе 20 мг в сутки. Отмечены увеличение частоты "приливов" (особенно у женщин в постменопаузе), нарушения менструального цикла, повышение риска развития доброкачественных кист яичников, утолщение эндометрия и усиление его пролиферативной активности. Выраженность побочных реакций была минимальной. Однако выявить уменьшение числа случаев РМЖ не удалось в течение 70 мес наблюдения: в группе тамоксифена злокачественные опухоли молочной железы диагностированы у 34, а в группе плацебо — у 36 женщин. Позднее, анализируя результаты этой работы, большинство исследователей пришли к заключению, что отбор больных в исследование (т.е. отнесение больных к группе риска возникновения РМЖ) был недостато чно обоснованным.
В исследование, начатое в США и Канаде в мае 1992 г. [22], были включены 13 388 женщин с повышенным риском развития РМЖ, который был обусловлен либо возрастом 60 и старше, либо наличием у женщин в возрасте 35— 59 лет в анамнезе долевого рака in situ. В отсутствие такового женщин этой возрастной группы включали в исследование на основании расчетного 5-летнего риска развития РМЖ, равного не менее 1,66%. При этом факторами риска являлись атипичная дисплазия ткани молочной железы, первые роды в возрасте старше 25 лет, отсутствие родов, раннее менархе (моложе 12 лет), мутация гена BRCA-1.
Спустя 47,7 мес наблюдения общее количество инвазивных и неинвазивных злокачественных новообразований молочной железы составило 248: 124 — в группе тамоксифена и 224 — в группе плацебо. Во всех возрастных подгруппах при приеме тамоксифена снижение риска развития инвазивного РМЖ составило 49%, а неинвазивного — 50% по сравнению с группой плацебо. У женщин с ранее диагностированной карциномой in situ риск развития инвазивного РМЖ при приеме тамоксифена снизился на 56%, а у женщин с атипической дисплазией ткани этот показатель изменился особенно значительно — на 86% по сравнению с группой плацебо. Среди женщин моложе 60 и старше 60 лет риск развития заболевания при использовании препарата уменьшился приблизительно в 2 и 3 раза соответственно по сравнению с группой плацебо. В случае применения тамоксифена снизилось количество опухолей всех размеров, но наибольшие различия обнаружены в отношении опухолей диаметром 2 см и менее. В целом положительный профилактический эффект препарата отмечен во всех возрастных подгруппах, при этом избирательности действия тамоксифена на появление ER+- или ER--опухолей не выявлено. Величина профилактического воздействия препарата увеличивалась с каждым годом наблюдения. Так, если через год частота развития РМЖ снизилась на 33%, то через 5 лет — на 69%.
Важно отметить и другие положительные эффекты тамоксифена. При приеме препарата во всех группах приблизительно на 20% снизилась частота переломов, связанных с остеопорозом. Более выраженным этот эффект был у женщин в возрасте 50 лет и старше.
Одновременно проанализированы и осложнения, обусловленные приемом тамоксифена. Продемонстрирована зависимость между применением препарата и развитием рака эндометрия: относительный риск (ОР) развития заболевания у женщин в возрасте 50 лет и старше составил 4,01, а во всей группе тамоксифена — 2,53. В течение всего срока наблюдения в группе тамоксифена выявлено 72 случая рака эндометрия, в группе плацебо — 30; у женщин в возрасте 50 лет и старше выявлено 27 и 7 случаев рака эндометрия соответственно. Эти цифры не представляются столь угрожающими, если принять во внимание тот факт, что во всех возрастных подгруппах женщин, не получающих тамоксифен, ежегодно частота выявления рака эндометрия составляет в среднем 2,3 на 1000 женщин. Все диагностированные в исследовании опухоли эндометрия были начальной стадии и ни одна из них не явилась причиной смерти в течение всего срока наблюдения. К другим осложнениям, выявленным при длительном приеме тамоксифена, относится увеличение частоты развития тромбоза глубоких вен по сравнению с группой плацебо (ОР=1,71). Зарегистрировано также больше случаев тромбоэмболии легочной артерии (ОР=3). Кроме того, в группе тамоксифена по сравнению с группой плацебо незначительно увеличилось число женщин, заболевших катарактой, — 24,8 и 21,7 случаев на 1000 участниц соответственно. Статистически значимыми различия были лишь в старшей возрастной подгруппе. И наконец, при применении тамоксифена, особенно у женщин в пременопаузе, отмечены увеличение частоты и продолжительности "приливов" и изменения структуры слизистой оболочки влагалища.
Учитывая перечисленные осложнения, возникающие при приеме препарата, а также уменьшение частоты возникновения РМЖ у женщин с высоким риском развития этого заболевания, авторы делают вывод о необходимости тщательного обследования женщин перед принятием решения о целесообразности проведения им профилактической терапии тамоксифеном. По существу, результаты этого исследования, несмотря на немногочисленные сообщения о неэффективности применения препарата для предупреждения развития опухолей молочной железы (главным образом из-за отсутствия строгой количественной оценки относительного риска развития заболевания [20, 21, 23]), послужили основным аргументом для рекомендации приема тамоксифена с целью профилактики РМЖ у женщин с повышенным риском развития этого заболевания.
Недавно был опубликован обзор, в котором проанализированы результаты 55 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, посвященных эффективности тамоксифена в качестве адъювантной терапии при инвазивном РМЖ [24]. Получены убедительные доказательства снижения риска развития РМЖ с противоположной стороны приблизительно на 50% по сравнению с больными, которые не получали тамоксифен. Отмечена прямая зависимость между продолжительностью терапии и частотой возникновения опухоли молочной железы с противоположной стороны: значительно большая профилактическая активность препарата выявлена при его приеме в дозе 20 мг ежедневно в течение 5 лет по сравнению с менее продолжительными курсами.
В настоящее время большинство исследователей считают доказанной профилактическую активность тамоксифена в отношении развития злокачественных новообразований молочной железы у женщин с повышенным риском этого заболевания. С этой целью наряду с широким использованием для лечения РМЖ препарат применяется во многих странах мира. В то же время дискуссии продолжаются, и перед назначением тамоксифена признано необходимым строго оценивать соотношение ожидаемых осложнений и возможного уменьшения риска возникновения РМЖ, т.е. взвесить все "за" и "против" [25, 26].
Мастэктомия в профилактике рака молочной железы
Кроме рассмотренной выше лекарственной профилактики РМЖ, обсуждается в литературе и применяется на практике так называемая хирургическая профилактика, подразумевающая выполнение овариэктомии и/или мастэктомии у женщин с генетически обусловленным высоким риском развития РМЖ. Фактором риска при этом считается семейная предрасположенность к РМЖ и/или раку яичников. В настоящее время показано, что такая предрасположенность в 40—50% случаев находится в прямой зависимости от мутации ряда генов. К ним относятся гены BRCA-1, BRCA-2, р53 (синдром Ли—Фраумени), PTEN (Кауден-синдром), hMLH1 и hMSH2 (синдром Мюир—Торре).
С 1960 по 1993 г. в клинике Мейо (штат Минессота, США)* профилактическая мастэктомия выполнена 639 женщинам, у которых выявлены перечисленные выше факторы риска развития РМЖ, включая 214 женщин с высокой степенью риска и 425 с умеренной. Медиана срока наблюдения составила 14,4 года, средний возраст женщин на момент выполнения операции — 43 года. Рассчитанное с помощью многофакторного регрессионного анализа (модель Gail) количество ожидаемых случаев РМЖ в группе умеренного риска в течение всего периода наблюдения составило 37,4. В то же время после профилактической мастэктомии диагностированы лишь 4 случая злокачественных новообразований молочной железы (частота развития снизилась на 89,5%). Сравнивалась также частота возникновения РМЖ у 214 женщин с высоким риском развития заболевания, перенесших профилактическую мастэктомию, с этим показателем у их сестер, которым операция не проводилась. Из 403 сестер заболевание зарегистрировано у 156; у 115 из них РМЖ развился до выполнения хирургического вмешательства у сестер-пробандов, у 38 — после, и в 3 случаях точное время возникновения РМЖ установить не удалось. В то же время группе 214 женщин с высоким риском развития РМЖ, которым проведена профилактическая мастэктомия, опухоли развились у 3, что более чем на 90% ниже по сравнению с ожидаемой заболеваемостью.
* Результаты доложены на симпозиуме "Breast Cancer: Perspectives on Date and Development", проходившего в рамках международного симпозиума по РМЖ в декабре 1999 г. в Сан-Антонио, штат Техас.
Общий вывод этого и ряда других исследований [27—29] сводится к тому, что хирургическое вмешательство является высокоэффективным методом профилактики РМЖ. При этом отмечается, что решение о выполнении профилактической мастэктомии, особенно у молодых женщин, представляется крайне сложным, так как ее результаты необратимы. В процессе принятия решения о выполнении такого вмешательства должны быть очень тщательно взвешены все аргументы "за" и "против" не только врачом, но и женщинами, перед которыми стоит вопрос о целесообразности профилактического приема тамоксифена.
Наиболее важные сведения о тамоксифене, которые необходимо учитывать при его лечебном и профилактическом применении
C. Jordan, один из ведущих специалистов в области изучения тамоксифена, основываясь на данных Американской национальной программы Y-ME по поддержке больных РМЖ (Y-ME Breast Cancer Support Program), в рамках которой организована круглосуточная "горячая линия" для консультаций по телефону женщин, заболевших РМЖ или опасающихся этого заболевания, обобщил наиболее часто задаваемые вопросы о лечебном и профилактическом действии тамоксифена и ответы на них [30]. Нам представляется, что опыт такой "популяризации" знаний о тамоксифене чрезвычайно интересен, а результаты его анализа позволяют признать наиболее важным и полезным следующее.
1. При назначении тамоксифена необходимо сообщать о его возможных побочных проявлениях и методах их предупреждения. Следует отметить, что хотя прием тамоксифена и не сопровождается выраженными побочными проявлениями, все же они есть, и о них надо знать заранее, помня при этом, что частота развития осложнений крайне низка и большинство из них не опасны для жизни.
2. Для некоторых, но для не всех женщин симптомом, ухудшающим качество жизни, являются приливы. У молодых женщин это осложнение встречается гораздо чаще, чем у женщин в возрасте старше 50 и особенно старше 60 лет. Однако следует напомнить, что, судя по результатам многочисленных клинических испытаний, проявления приливов лишь незначительно усиливаются при приеме тамоксифена по сравнению с аналогичными возрастными группами, получающими плацебо.
3. Простых и абсолютно эффективных методов борьбы с этим осложнением, к сожалению, нет. Тем не менее уменьшить выраженность, продолжительность и частоту приливов возможно, используя некоторые доступные лекарственные препараты, например клонидин. Иногда в случаях профилактического применения тамоксифена прием препарата может быть прерван на год с последующим возобновлением 5-летнего курса.
Некоторые специалисты предлагают использовать прогестины. Препараты этой группы вполне безопасны при кратковременном применении одновременно с тамоксифеном, однако неизвестно, не уменьшают ли прогестины профилактическую активность препарата при совместном использовании более года. Во всяком случае в опытах на животных показано, что противоопухолевая активность тамоксифена значительно снижается при сочетанном применении с прогестинами. Кроме того, длительный прием прогестинов не рекомендуется еще и потому, что нет данных об их безопасности при длительном использовании.
Следует обратить внимание на возможность увеличения риска развития рака эндометрия. Необходимо рекомендовать женщинам при появлении любых симптомов, например межменструальных кровяных выделений, сразу же сообщить об этом врачу и пройти полное гинекологическое обследование.
У женщин в постменопаузе риск развития этого серьезного побочного эффекта тамоксифена практически в два раза выше, чем у женщин в пременопаузе. Однако следует помнить, что без приема тамоксифена ежегодно рак эндометрия диагностируется только у 1 из 1000 женщин старше 60 лет. При применении тамоксифена эта цифра увеличивается до 2 на 1000, т.е. на самом деле ситуация не устрашающая.
Кроме того, у женщин в постменопаузе, принимающих препарат, возрастает опасность возникновения тромбозов и тромбоэмболий, приблизительно в такой же степени, как и при проведении заместительной гормонотерапии. При этом снова надо напомнить, что сам по себе риск образования тромбов невелик, и фактически возможность проявления этого осложнения в значительной степени зависит от общего состояния женщины.
Более того, многие специалисты считают, что причиной меньшей вероятности развития и более благоприятного течения всех осложнений при приеме тамоксифена, в том числе и серьезных, является меньшее количество сопутствующих заболеваний и более активный образ жизни пациентки. О последнем факте, по-видимому, необходимо настойчиво напоминать женщинам, принимающим тамоксифен.
Следует также помнить о том, что тамоксифен нельзя принимать беременным, так как возможны неправильное развитие плода и формирование уродства. Женщины в репродуктивном возрасте, получающие препарат, обязательно должны избегать беременности, при этом важно отметить, что вероятность наступления беременности при приеме тамоксифена увеличивается. После прекращения приема препарата беременность допустима не ранее чем через 6 мес.
Принимая решение о проведении тех или иных профилактических мероприятий, необходимо ориентироваться на факторы повышенного риска развития опухоли молочной железы. Известны многие подобные факторы, но следует помнить, что большинство из них лишь очень незначительно повышают опасность развития опухолей, к тому же все они носят вероятностный характер. Наиболее общими факторами риска являются возраст, раннее менархе (моложе 12 лет), первые роды в возрасте старше 25 лет, позднее наступление менопаузы и заместительная гормональная терапия. Однако наличие одного из этих факторов недостаточно, чтобы отнести женщину в группу высокого риска.
Вообще, единичных факторов риска, которые позволили бы сделать это, нет. Например, мутации генов BRCA-1 и BRCA-2 увеличивают опасность развития РМЖ на 50—80% в течение жизни. Однако прогностическая значимость показателя значительно снижается, если семейный анамнез в отношении РМЖ благополучный. Точная оценка принадлежности к группе риска варьирует в зависимости от многих факторов, в частности возраста женщин, у которых оценивается этот риск. Например, у 35-летней женщины, мать которой заболела РМЖ в возрасте 60 лет, риск возникновения заболевания в течение последующих 20 лет составляет 5%. Доброкачественным заболеванием, увеличивающим вероятность развития РМЖ, является атипическая дисплазия ткани молочной железы: риск развития заболевания увеличивается приблизительно на 1% в год. Это достаточно высокий показатель по сравнению с женщинами, не имеющими признаков атипической дисплазии ткани молочной железы. При этом в случае болезни матери или сестры риск возникновения опухоли в течение 10 лет увеличивается до 20%. В отсутствие этих факторов риска определить вероятность развития РМЖ у каждой конкретной женщины можно только на основании оценки всех параметров, как способствующих, так и препятствующих возникновению заболевания. Разработаны специальные компьютерные программы, позволяющие оценивать риск возникновения РМЖ каждые последующие 5 лет вплоть до 90-летнего возраста.
О профилактической активности тамоксифена, а именно об уменьшении риска развития РМЖ с противоположной стороны, следует помнить, принимая решение о целесообразности назначения препарата больным РМЖ. В этой связи следует подчеркнуть следующее. Во-первых, большой клинический опыт свидетельствует о том, что чем раньше начат прием тамоксифена, тем больший лечебный и профилактический эффект можно ожидать, хотя назначение препарата на любом этапе лечения, по-видимому, может улучшить результаты. Во-вторых, известно, что тамоксифен значительно уменьшает риск развития РМЖ с противоположной стороны независимо от наличия или отсутствия рецепторного статуса первичной опухоли: профилактическая активность одинакова как в опухолях с высоким, так и с низким содержанием рецепторов эстрогенов. В-третьих, при приеме тамоксифена значительно снижается риск возникновения инвазивного РМЖ и карциномы in situ, так что есть все основания предположить, что профилактическая активность данного препарата проявится и в отношении сохраненной после хирургического вмешательства ткани молочной железы.
Что касается длительности приема тамоксифена, то результаты клинических испытаний, проведенных в последние годы, убедительно показывают, что 5-летняя адъювантная (послеоперационная) терапия тамоксифеном имеет значительное преимущество по сравнению с 1- или 2-летней терапией не только в лечебном, но и профилактическом плане — предупреждение развития опухоли с противоположной стороны. Необходимо специально подчеркнуть важность непрерывного приема тамоксифена, так как до настоящего времени нет никаких клинических данных, свидетельствующих о преимуществах прерывистых курсов, а именно прием тамоксифена в течение 2 лет, затем его отмена на несколько лет и возобновление приема в течение 3 лет или более.
Относительно длительности приема тамоксифена следует отметить следующее. Опыт использования препарата для лечения РМЖ показывает, что его противоопухолевое действие реализуется в течение первых 2 мес применения. Однако для достижения оптимального эффекта необходимо продолжить непрерывный прием тамоксифена в течение 5 лет. Это заключение сделано на основании анализа огромного количества наблюдений в клиниках всего мира. При 5-летнем приеме тамоксифена результат лечения лучше, чем 1- или 2-летнем курсе. Это справедливо как в отношении противоопухолевой эффективности, так и профилактической активности препарата.
Например, показано, что при непрерывном в течение 5 лет приеме тамоксифена приблизительно в 2 раза снижается риск развития РМЖ с противоположной стороны. Важно, что защитный эффект тамоксифена сохраняется и после прекращения 5-летнего курса лечения еще в течение 5 лет. Убедительные данные на этот счет получены при ретроспективном анализе данных большого числа оригинальных исследований. Более того, есть основания полагать, что профилактический эффект препарата проявляется в течение 10 лет после окончания 5-летнего приема. Фактически мы ограничиваемся этой продолжительностью положительного "последействия" тамоксифена не потому, что он перестает действовать, а потому, что все еще не проведен адекватный анализ данного эффекта.
Что касается дозы тамоксифена, то обычно рекомендуется прием 20 мг внутрь ежедневно (1 таблетка по 20 мг или 2 таблетки по 10 мг). При этом создается эффективная концентрация тамоксифена в крови, которая сохраняется на достаточно высоком уровне, даже в случае пропуска одного приема.
Вся эта информация, безусловно, необходима для врачей, но нам кажется, что в той или иной степени она должна быть обсуждена с женщинами, которым предстоит принимать тамоксифен. Информация одновременно и оптимистичная, и настораживающая. Во всяком случае, она достаточна для того, чтобы осознанно принять то или иное решение.
В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что клинические результаты, полученные при проведении лекарственной и хирургической профилактики РМЖ, представляются весьма убедительными. Однако упомянутые осложнения, возникающие при приеме тамоксифена, и психологические трудности, связанные с принятием решения о выполнении хирургической операции, по-прежнему ограничивают внедрение в широкую лечебную практику мер по профилактике РМЖ, несмотря на высокую заболеваемость и смертность от этого вида опухолей. В нашей стране эти подходы практически не развиты. По-видимому, способствовать повсеместному распространению мероприятий по предупреждению развития РМЖ может создание препарата, по своей эффективности не уступающего тамоксифену, но не вызывающего таких же побочных эффектов. Необходимо также усовершенствовать подходы, позволяющих с большей точностью определять женщин, у которых риск возникновения РМЖ действительно высокий. Иными словами, мы считаем, что возможно не только лечить возникшую опухоль, но и предупреждать ее развитие. Что же касается самих профилактических мероприятий и показаний к их проведению, то здесь еще предстоит большая работа.
Литература
1. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104-107.
2. Boyd S. On oophorectomy in cancer in the breast. Br Med J 1900;2:1161—7.
3. Jensen E.V., Jacobson H.I. Basic guides on the mechanism of estrogenic action. Recent Prog Horm Res 1962;18:387—414.
4. Jensen E.V., Block G.E., Smith S., et al. Estrogen receptors and breast cancer response to adrenalectomy. In Hall T.C. (ed): Prediction on response in cancer therapy. Monogr Natl Cancer Ins 1971;34:55—70.
5. McGuire W.L., Carbone P.P., Volmer E.P. (eds). Estrogen receptors in human breast cancer. New York: Raven Press 1975;232.
6. Jordan V.C. The development of tamoxifen for breast cancer therapy: a tribute to the late Arthur Walpore. Breast Cancer Res Treat 1988;11:197—209.
7. Lacassagne A. Hormonal pathogenesis of adenocarcinoma of the breast. Am J Cancer 1936;27:217—25.
8. Jordan V.C. Antitumour activity of the antioestrogen ICI 46.474 (tamoxifen) in the dimethylbenzanthracene (DMBA)-induced rat mammary carcinoma model. J Steroid Biochem 1974;5:534.
9. Jordan V.C. Effect of tamoxifen (ICI 46.474) on initiation and growth DMBA-induced rat mammary carcinomata. Eur J Cancer 1976;12:419—25.
10. Gottardis M.M., Jordan V.C. The antitumouractions of keoxifene (raloxifen) and tamoxifen in the N-nitrosomethylurea induced rat mammary carcinoma model. Cancer Res 1987; 47:4020—4.
11. Jordan V.C., Labadidi M.K., Mirecki D.M. The antiestrogenic and antitumor prorerties of prolonged tamoxifen therapy in C3H/OUJ mice. Eur J Cancer 1990;26:718—21.
12. Jordan V.C., Labadidi M.K., Langan Fahey S. Suppression of mouse mammary tumorigenesis by long-term tamoxifen therapy. J Natl Cancer 1991;83:492—6.
13. Welsch C.W., Goodrich-Smith M., Brown C.K., et al. Effect of an estrogen antogonist (tamoxifen) on the initiation and progression of gamma radiation-induced mammary tumors in female Sprague-Dawley rats. Eur J Cancer 1981;17:1255—8.
14. Jordan V.C., Phelps E., Lindgren U.J. Effects of antiestrogens on bone in castrated and intact female rats. Breast Cancer Res Treat 1987;10:31—5.
15. Lerner L.J., Jordan V.C. Development of antiestrogens and their use in breast cancer. 8th Cain Memorial Award Lecture. Cancer Res 1990;50:4177—89.
16. Turner R.T., Wakley G.K., Hannon K.S., et al. Tamoxifen prevents the skeletal effects of ovarian hormone deficiency in rats. J Bone Miner Res 1987;2:449—56.
17. Turner R.T., Wakley G.K., Hannon K.S., et al. Tamoxifen inhibits osteoclast-mediated resorption of trabecular bone in ovarian hormone- deficient rats. Endocrinol 1988;122:1146—50.
18. Cuzick J., Baum M. Tamoxifen and collateral breast cancer. Lancet 1985;2:282.
19. Powels T.J., Hardy J.R., Ashley S.A., et al. A pilot trial to evaluate the acute toxicity and feasibility of tamoxifen for prevention of breast cancer. Br J Cancer 1989;60:126—33.
20. Powels T.J., Jones A.L., Ashley S.A., et al. The Royal Marsden Hospital pilot tamoxifen chemoprevention trial. Breast Cancer Res Treat 1994;31:73—82.
21. Powels T.J., Eeles R., Ashley S.A., et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemopreventional trial. Lancet 1998;362:98—101.
22. Fisher B., Constantin J.P., Wickerham D.L., et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer. Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371—88.
23. Veronesi U., Maisonneuve P., Costa A., et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomised women. Lancet 1998;362:93—7.
24. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998;351:1451—67.
25. Gail M.N., Constantino J.P., Bryant J., et al. Weighing the risk and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:1829—46.
26. Gail M.N., Constantino J.P., Pee D., et al. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 1999;91:1541—8.
27. Grann V.R., Panageas K.S., Whang W., et al Decision analysis of prophilactic mastectomy and oophorectomy in BRCA1-positive or BRCA2-positive patients. J Clin Oncol 1998;16:979—85.
28. Hartmann L.C., Schaid D.J., Woods J.E., et al. Efficacy of bilateral mastectomy in women with family history of breast cancer. N Engl J Med 1999;340:77—84.
29. Rebbeck T.R., Levin A.M., Eisen A., et al. Breast cancer risk after bilateral prophilactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999;91:1475—9.
30. Jordan V.C., Baracat R.R., Henderson I.C., et al. Questions and answers about tamoxifen. In Jordan V.C.(ed): Tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer, Melville, New York 1999:162—87.
Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"