Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова*
Результаты многоцентрового исследования эффективности и переносимости небиволола у больных с артериальной гипертонией

Российский государственный медицинский университет, Москва

Ключевые слова: b-блокаторы, небиволол, артериальная гипертония.

Небиволол — новый селективный b₁-адреноблокатор, оказывающий дополнительное сосудорасширяющее действие благодаря модуляции высвобождения эндотелийзависимого релаксирующего фактора (окись азота) [1, 2]. Эти свойства обеспечивают, определенные гемодинамические эффекты небиволола. В отличие от классических b-блокаторов небиволол вызывает немедленное снижение общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления (АД). Кроме того, он улучшает систолическую (сократительную) и диастолическую (функция расслабления) функции миокарда [3]. У небиволола большой период полувыведения (Т_1/2 около 10 ч) и активные длительно действующие метаболиты обусловливают оптимальную продолжительность действия данного препарата на протяжении более 24 ч [4]. Данные фармакологические свойства имеют решающее значение для лечения артериальной гипертонии (АГ), особенно у больных с нарушением функции миокарда левого желудочка (ЛЖ). В связи с перечисленным целью данного исследования явилось изучение эффективности небиволола в качестве гипотензивного средства у больных с АГ.

Материал и методы

Изучение гипотензивной эффективности небиволола (препарат "Небилет" фирмы "Берлин-Хеми", Германия) проводилось в открытом несравнительном контролируемом исследовании в следующих трех центрах Москвы: 1) кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии факультета последиплом ного образования Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (член-корр. РАМН, проф. Л.И. Ольбинская); 2) кафедра внутренних болезней № 5 Московского государственного медико-стоматологического университета (проф. В.С. Задионченко); 3) кафедра клинической фармакологии Российско го государственного университета (проф. Ю.Б. Белоусов).

Критериями включения больных в исследование были стабильная форма мягкой и умеренной эссенциальной АГ (диастолическое артериальное давление — АД — 90—115 мм рт. ст.), возраст от 37 до 66 лет. Были включены 90 больных, средний возраст которых составил 54,9±0,8 года); с мягкой АГ было 49 больных, с умеренной — 41; мужчин — 29, женщин — 63. Длительность заболевания АГ составила 9,9±0,8 года (от 1 года до 25 лет).

Критериями исключения были наличие у больных симптоматической или злокачественной АГ, осложнений АГ в течение менее 12 мес до включения в исследование, сопутствующих заболеваний, в том числе стенокардии напряжения и покоя, сердечной недостаточности, сахарного диабета, заболеваний почек и печени.

За 7—14 дней до включения в исследование всем больным отменяли предшествующую гипотензивную терапию, после чего оценивали исходный уровень АД, соответствие критериям включения, возможность применения монотерапии. В период выведения препаратов из организма (так называемый отмывочный период) допускалось пользование клофелином и нифедипином короткого действия при необходимости.

Небиволол назначали в начальной дозе 5 мг (1 таблетка) один раз в сутки утром, а у больных старше 60 лет — в дозе 2,5 мг/сут. Больных осматривали через 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 нед; продолжительность исследования составила 24 нед. АД определяли по методу Короткова по средней величине 3 последовательных измерений. При недостаточном гипотензивном эффекте через 4 нед увеличивали дозу до 10 мг/сут, а через 8 нед добавляли 12,5—25 мг/сут гидрохлортиазида (гипотиазида). Критериями достижения гипотензивного эффекта были: а) нормализация диастолического АД — до уровня 90 мм рт. ст. или менее (полный эффект); б) снижение диастолического АД не менее чем на 10% (частичный эффект).

Для определения характера влияния небиволола на суточный ритм артериального давления больным проводили амбулаторный суточный мониторинг АД (СМАД) до начала лечения, через 4, 12 и 24 нед; при удвоении дозы — дополнительно через 8 нед.

Для определения характера изменений внутрисердечной гемодинамики и массы миокарда ЛЖ (по формуле R.B. Devereux) до лечения и в конце него больным проводили эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование.

Для контроля за переносимостью и безопасностью лечения больным проводили лабораторные исследования и электрокардиографию. Переносимость препаратов оценивали на основании жалоб больных, по выявлению побочных эффектов и отклонений в результатах лабораторных и инструментальных исследований. Различали отличную (отсутствие побочного действия и изменений в лабораторных анализах), а также хорошую, удовлетворительную или плохую (при наличии побочного действия и в зависимости от выраженности изменений в лабораторных анализах) переносимость препарата.

Лечение было завершено у 87 больных, а 3 человека выбыли из исследования (2 больных — вследствие развития побочных эффектов, один отказался от лечения).

Полученные результаты представлены в виде средней арифметической ± ошибка средней.

Результаты исследования

Динамика АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ходе исследования представлена в табл. 1. Анализ гипотензивного действия небиволола был проведен в разных группах больных в зависимости от полученного ответа на монотерапию.

Из представленных данных видно, что гипотензивный эффект небиволола развивается медленно, АД снижается постепенно: через 2 нед — на 12,6—12,3%; в последующем эффект нарастает и максимальное снижение АД наблюдается после 12 нед, причем влияние на диастолическое АД более выраженное, чем на систолическое АД, что может быть связано не только с блокадой b-адренорецепторов, но и наличием дополнительных сосудорасширяющих свойств у препарата.

У больных, получавших небиволол в качестве монотерапии, через 4 нед средний уровень АД составил 145,4/86,5 мм рт. ст., а через 24 нед 128,5/78,7 мм рт. ст. (снижение систолического АД на 21,3% и диастолического АД на 22,1%), что статистически значимо ниже результата, отмеченного на 4-й неделе (p<0,001).

У 27,5% больных через 8 нед монотерапии ввиду недостаточной выраженности эффекта проводилась комбинированная терапия — сочетание небиволола с гидрохлортиазидом в дозе 25 мг/сут (см. табл. 1). Добавление гидрохлортиазида способствовало усилению гипотензивного эффекта и в конце лечения уровень АД в этой группе составил 141,5/85 мм рт. ст., но был статистически значимо выше, чем при монотерапии (p<0,01). При этом по степени снижения систолического АД и диастолического АД различий между группами не было (снижение систолического АД на 21,9% и диастолического АД на 21,5%).

При анализе гипотензивного действия небиволола в зависимости от тяжести АГ выявлено, что у больных с мягкой АГ нормализация АД наблюдалась уже в течение первого месяца монотерапии (средний уровень АД составил 137,3/82,8 мм рт. ст.; табл.2). У больных с умеренной АГ нормализация АД наблюдалась лишь через 8 нед монотерапии (средний уровень АД 144,7/86,9 мм рт. ст.). В дальнейшем спустя 16 нед монотерапии в результате нарастания гипотензивного эффекта статистически значимые различия по достигнутому среднему уровню АД между группами с разной тяжестью АГ отсутствовали. Однако одновременно отмечались различия в снижении систолического и диастолического АД между изучаемыми группами: у больных с мягкой АГ снижение систолического и диастолического АД составило 34,7 (21,5%) и 20,4 (20,7%) мм рт. ст. соответственно, а у больных с умеренной АГ отмечено более выраженное снижение систолического и диастолического АД на 39,5 (21,9%) и 27,6 (25,4%) мм рт. ст. соответственно.

При сравнении значений АД в положении сидя и стоя статистически значимых различий не выявило, что свидетельствует о стабильности гипотензивного эффекта небиволола без развития ортостатических реакций и рефлекторной вазоконстрикции, наблюдающихся при приеме других b-блокаторов.

Таблица 1. Динамика артериального давления и частоты сердечных сокращений на фоне терапии небивололом у больных артериальной гипертонией

Примечание . АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; * — небиволол в дозе 2,5—10 мг/сут; ** — комбинация небиволола с гидрохлортиазидом в дозе 12,5—25 мг/сут в разные сроки; *** — разность показателей по сравнению с исходными данными статистически значима (p<0,001). Прочерк означает отсутствие данных.

Таблица 2. Динамика артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных с разной тяжестью артериальной гипертонии под воздействием терапии небивололом

Примечание. Различия показателей между группами больных статистически значимы (* — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001). Прочерк означает отсутствие данных.

ЧСС на фоне длительного лечения небивололом статистически значимо снижалась в среднем до 65 уд/мин. При повышении доз препарата брадикардия усиливалась и у 2 больных ЧСС достигла 54—56 уд/мин.

Анализ эффективных доз небиволола показал, что у большинства (73,6%) больных эффективной была монотерапия (в дозе 2,5 мг/сут — у 2; 5 мг/сут — у 48 и 10 мг/сут — у 14 больных), в 26,3% случаев потребовалась комбинированная терапия с гидрохлортиазидом. Для монотерапии небивололом наиболее эффективной (у 75% больных) была его доза 5 мг/сут, у 22% —10 мг/сут, у 3% —2,5 мг/сут. В основном монотерапия небивололом в дозе 5 мг/сут была эффективной у больных с мягкой АГ; при умеренной АГ требовалось увеличение дозы до 10 мг/сут и добавление гидрохлортиазида.

Распределение больных в зависимости от выраженности гипотензивного эффекта было следующим: полный гипотензивный эффект (нормализация диастолического АД) был достигнут у 73 (83,9%) больных, из них у 59 (67,8%) при монотерапии небивололом и у 14 (16,1%) — при комбинированной терапии небивололом и гидрохлортиазидом; частичный эффект (снижение диастолического АД более чем на 10%) был достигнут у 14 (16,1%) больных, из них у 5 (5,7%) — при монотерапии и у 9 (10,3%) — при комбинированной терапии.

Результаты эхокардиографии. Для изучения влияния небиволола на гипертрофию ЛЖ в ходе исследования у 60 больных проводилась ЭхоКГ. Степень гипертрофии ЛЖ оценивали по толщине миокарда задней стенки ЛЖ, массе миокарда и индексу массы миокарда. Толщина задней стенки ЛЖ была увеличена у 77% больных; масса миокарда ЛЖ превышала 200 г у 56% больных; индекс массы миокарда был увеличен (превышал 110 г/м²) у 63%.

Клинически значимое уменьшение гипертрофии ЛЖ произошло через 6 мес лечения небивололом: наблюдалось статистически значимое уменьшение массы миокарда на 10,6% (p<0,05), индекса массы миокарда на 11,4% (p<0,001) и толщины задней стенки ЛЖ на 8,1% (p<0,02). Важно отметить, что ни в одном случае не было снижения фракции выброса, а в среднем этот показатель увеличился через 6 мес на 6,7% (p<0,001).

Результаты суточного мониторинга артериального давления. Для определения характера влияния не биволола на суточный ритм артериального давления больных проводили СМАД. Динамика показателей АД по данным СМАД для групп, получавших монотерапию и комбинированное лечение, представлена раздельно в табл. 3, 4.

Таблица 3. Динамика систолического (САД), диастолического (ДАД) давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) по данным суточного мониторинга АД у больных с артериальной гипертонией на фоне монотерапии небивололом

Примечание . * — разность показателей по сравнению с исходными данными статистически значима (p<0,001).

Таблица 4. Динамика систолического (САД), диастолического (ДАД) давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) по данным суточного мониторинга АД у больных с артериальной гипертонией на фоне комбинированной терапии

Примечание. Разность показателей по сравнению с исходными данными статистически значима (* —p<0,05; ** — p<0,01).

Таблица 5. Динамика нагрузки давлением по данным суточного мониторинга артериального давления (АД) у больных артериальной гипертонией на фоне монотерапии небивололом

Примечание . * — отношение времени, в течение которого артериальное давление превышает нормальное значение, к общему времени мониторинга, выраженное в процентах; индекс времени более 25% свидетельствует о нагрузке давлением. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

Разность показателей по сравнению с исходными данными статистически значима (** — p<0,05; *** — p<0,001).

Таблица 6. Динамика нагрузки давлением по данным суточного мониторинга артериального давления (АД) у больных артериальной гипертонией на фоне комбинированной гипотензивной терапии

Примечание . САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление. Разность показателей по сравнению с исходными данными статистически значима (* — p<0,05; ** — p<0,01).

У больных, получавших монотерапию небивололом, по данным СМАД, отмечалась нормализация средних показателей АД в течение суток, а также на протяжении дневного и ночного периода через 12 и 24 нед лечения. У больных, получавших комбинированную терапию, снижение значений АД за сутки отмечено уже через 12 нед лечения, однако статистически значимые снижение и нормализация АД во все периоды суток наблюдались только через 24 нед лечения.

Уменьшение нагрузки давлением наблюдалось также через 12 нед лечения у больных, получавших монотерапию небивололом, при этом нормализация нагрузки давлением отмечена в дневное время, а в ночное время — только для диастолического АД (табл. 5). Применение комбинированной терапии также сопровождалось статистически значимым снижением нагрузки давлением, однако полной нормализации этих параметров достигнуто не было (табл.6).

Важной характеристикой суточного ритма АД служит его суточный индекс*, который на фоне лечения небивололом в обеих группах больных статистически значимо не изменился. Однако изменения суточного индекса АД зависели от исходной характеристики суточного ритма АД. По типу суточного ритма АД обследованные больные распределились следующим образом: нормальный ритм (с ночным снижением АД) систолического АД был у 37 (42,5%), а диастолического АД — у 47 (54%) больных, нарушенный ритм (без ночного снижения АД) был у 37 (42,5%) и у 22 (25,3%) больных соответственно, "ночная" гипертония — у 8 (9,2%) и 4 (4,6%) больных соответственно и чрезмерное ночное снижение суточный индекс систолического АД = [(САД дневное - САД ночное)/САД дневное]·100%; суточный индекс диастолического АД = [(ДАД дневное - ДАД ночное)/ ДАД дневное]·100%.

Таблица 7. Динамика суточного индекса артериального давления (АД) на фоне лечения небивололом, %

АД было у 5 (5,8%) и 14 (16,1%) больных соответственно. Таким образом, нормальный суточный ритм систолического и диастолического АД отмечался у 42,5 и 54% больных соответственно; у остальных больных были различные нарушения суточного ритма АД, причем выявлено наличие статистически значимой корреляции между суточным индексом систолического и диастолического АД (r=+0,86). Прием небиволола не нарушал суточного ритма АД у больных с нормальным ритмом, а при его нарушениях приводил к улучшению показателя суточного индекса АД (табл. 7).

Побочные эффекты. Применение небиволола сопровождалось минимальным числом (8,8%) побочных эффектов. У 3 больных развилась брадикардия, не связанная с дозой препарата; в 2 случаях отмечалось увеличение интервала P—Q на ЭКГ до 0,20 с. У одного больного, страдающего хроническим обструктивным бронхитом, развился бронхообструктивный синдром, что потребовало отмены лечения. В единичных случаях отмечались такие побочные эффекты, как сухость во рту, повышение аппетита.

Клинически значимых изменений биохимических показателей не было. Важно отметить отсутствие отрицательного влияния небиволола на показатели липидного обмена: увеличения уровня холестерина и b-липопротеинов не наблюдалось, а снижение содержания триглицеридов с 2,1 до 1,6 ммоль/л было статистически значимо.

Обсуждение

Настоящее исследование показало, что небиволол является эффективным средством, обеспечивающим гипотензивный эффект в течение 24 ч при назначении один раз в сутки. Таким образом, небиволол отвечает важному требованию, предъявляемому к идеальному гипотензивному препарату. Известно, что продолжительность действия различных b-блокаторов существенно различается и лишь ограниченное количество препаратов этой группы (например, атенолол и бетаксолол) обеспечивает 24-часовой гипотензивный эффект [5]. По данным СМАД, небиволол приводил к достоверному снижению среднедневного и средненочного уровня АД, а также к нормализации нагрузки давлением как в дневное, так и ночное время, что имеет важное прогностическое значение. Известно, что увеличение нагрузки давлением служит причиной поражения "органов-мишеней" при АГ, в частности развития гипертрофии ЛЖ, микропротеинурии. Поэтому эффективное снижение или даже нормализация нагрузки давлением обеспечивает органопротективное действие гипотензивной терапии. Так, в результате 6-месячного лечения небивололом наблюдалось обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных с АГ. Благоприятным было влияние небиволола на суточный ритм АД у больных с нормальным и нарушенным ритмом, что является еще одним положительным прогностическим фактором. Гипотензивное действие небиволола не сопровождалось развитием ортостатических реакций, что обычно наблюдается при использовании b-блокаторов, обладающих сосудорасширяющими свойствами, особенно благодаря дополнительной блокаде a-адренорецепторов (например, лабетолол и карведилол). Прием небиволола приводил к статистически значимому снижению ЧСС, но лишь в 3,3% случаев наблюдалась чрезмерная брадикардия, однако она не была связана с дозой препарата и, по-видимому, ее причина в индивидуальной чувствительности организма к b-блокирующему эффекту. Особенностью влияния небиволола на показатели гемодинамики было отсутствие снижения фракции выброса, что отличает данный препарат от других b-блокаторов. Это может иметь особое значение у больных с нарушенной функцией миокарда.

В нашем исследовании чувствительными к небивололу при монотерапии оказались 73,6% больных, что соответствует данным других авторов [6]. В предшествующих исследованиях было показано, что применение небиволола в дозе 5 мг/сут также эффективно, как прием 50 мг атенолола, 100 мг 2 раза в сутки метопролола, 20 мг 2 раза в сутки нифедипина длительного действия, 10 мг эналаприла [6].

Прием небиволола в начальной дозе 5 мг/сут приводил к нормализации АД у большинства больных с мягкой АГ. Об этом свидетельствуют исследования, посвященные изучению зависимости действия препарата от его дозы [7]; статистически значимого увеличения гипотензивного эффекта в дозе 10 мг/сут не наблюдалось. У больных с умеренной АГ монотерапия небивололом была неэффективной, однако улучшение результатов лечения удалось достичь с помощью комбинации небиволола с гидрохлортиазидом. Таким образом, оптимальной дозой небиволола для лечения больных с АГ можно считать 5 мг/сут.

Показаны хорошая переносимость и минимальное число (8,8% случаев) побочных эффектов небиволола, не зависящих от дозы препарата, что также согласуется с данными других исследований [6]. Не выявлено отрицательных метаболических эффектов небиволола.

Таким образом, комбинация b₁-адреноблокирующих и сосудорасширяющих свойств обеспечивает небивололу высокую эффективность в сочетании с хорошей переносимостью.

Выводы

Небиволол — эффективное средство для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертонией.

Общая эффективность препарата при монотерапии составила 73,6%, а при комбинированной терапии увеличивалась еще на 26,4%.

Эффективная доза небиволола составляет 5 мг/сут. При недостаточном гипотензивном эффекте целесообразно добавление гидрохлортиазида.

Небиволол нормализует нарушенный суточный ритм артериального давления у больных с артериальной гипертонией.

Прием препарата клинически значимо снижает гипертрофию ЛЖ и не приводит к уменьшению фракции выброса.

В дозах 5—10 мг/сут препарат хорошо переносит ся больными.

Литература

1. Gao Y., Nagao T., Bond R.A., Jonssens W.J., et al. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxation of canine coronary arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1991;7:964—9.

2. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E., Chen C.P.H., et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 1995;274:1067—71.

3. Stoleru L., Wijns W., van Eyll C., Bouvy T., et al. Effects of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with D-L-nebivolol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:183—90.

4. Van Peer A., Snoeck E., Woestenborghs R., et al. Clinical pharmacokinetic of nebivolol: a review. Drug Invest 1991;3 (suppl.1):25—30.

5. Wings L.M.H. Through: peak ratio of the blood pressure response to beta-blokers. J Hypertens 1994;12 (suppl.1):25—30.

6. Mc Neely W., Goa K.L. Nebivolol in the management of essential hypertension. Drugs 1999;57:633—51.

7. Van Neuten L., Dupont A.G., Goyvaerts H., Robertson J.I.S. A dose-response trial of nebivolol in essential hypertension. J Human Hypertens 1997;11:139—44.

* В исследовании также участвовали: член-корр. РАМН Л.И. Ольбинская, О.А. Вартанова, Б.А. Хапаев (Московская медицинская академия); проф. В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская (Московский государственный медико-стоматологический университет); Ф.А. Левичев, Н.В. Сидорская, Л.Ю. Палатова (Российский государственный медицинский университет).

* Показатель степени снижения артериального давления в ночной период. Вычисляется по формуле:

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"