Н.В. Федина, Е.Ф. Морщакова, О.Н. Камушкина, И.П. Кукушкина, В.Д. Тавинцев - Диагностика и лечение анемий у детей раннего возраста с неадекватной выработкой эндогенного эритропоэтина: предварительные результаты применения эпрекса (препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина)

Н.В. Федина, Е.Ф. Морщакова, О.Н. Камушкина, И.П. Кукушкина, В.Д. Тавинцев
Диагностика и лечение анемий у детей раннего возраста с неадекватной выработкой эндогенного эритропоэтина: предварительные результаты применения эпрекса (препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина)

Почечный гормон эритропоэтин (ЭПО) — важнейший регулятор эритропоэза. В обычных физиологических условиях концентрация ЭПО в плазме крови составляет от 5 до 25 мМЕ/мл, существенно изменяясь при ряде патологических и "функциональных" состояний.

Гипоксия (гипоксемия) любого генеза (гемолиз, кровопотеря и т. д.) — важнейший стимул для выработки ЭПО, при снижении уровня гемоглобина ниже 105 г/л продукция этого гормона начинает возрастать. У детей раннего возраста наиболее частой причиной анемий является дефицит железа, обусловленный несбалансированным питанием, наличием дисбактериозов и рецидивирующих инфекций. Однако часто встречаются анемии, не имеющие в своей основе дефицита железа или белка, признаков гемолиза или аплазии, но характеризующиеся упорным течением на фоне недостаточной ретикулоцитарной реакции крови. Одной из причин развития таких анемий может быть недостаточная выработка эндогенного ЭПО.

Оценка эффективности применения ЭПО у детей раннего возраста при анемиях, обусловленных неадекватной выработкой этого гормона.

Под наблюдением находились 35 детей в возрасте от 2 мес до 2 лет, поступивших на лечение и обследование в онкогематологическое отделение по поводу анемий. В 60% случаев анемии носили железодефицитный характер, у остальных детей проявлений дефицита железа не отмечалось. В обследование не включали больных с признаками гемолитических и мегалобластных анемий.

Таблица . Основные исходные показатели эритропоэза у детей с железодефицитной анемией и анемиями без признаков дефицита железа

Показатели	Эритроциты, 10¹²/л	Гемоглобин, г/л	Ретикулоциты, %	Сывороточное железо, мкмоль/л	Ферритин, нг/мл	с-ЭПО, мМЕ/мл	Насыщения трансферрина, %
1-я группа (n=21)	2,45±0,12*	74,0±4,86*	26,8±4,7	9,02±1,1*	21,6±5,8	154,7±26,4*	11,0±2,4*
2-я группа (n=14)	3,05±0,12*	99,9±4,15*	37,3±3,1	15,9±1,1*	145,2±72,2	39,3±8,7*	30,7±10,9*

В течение первых 2 дней после поступления проводили определение исходного уровня ЭПО в сыворотке крови (с-ЭПО) и других показателей эритропоэза (число эритроцитов, содержание гемоглоби на, сывороточного железа и ферритина, общая железосвязывающая способность сыворотки, насыщение трансферрина железом). Уровень с-ЭПО определяли с помощью иммуноферментного анализа (наборы IBL Gesellscoff Sur Immunchemil und Immunbiologie mbU, Cat RE 56011, Hamburg и ProConEpo 24), а уровень ферритина — с помощью радиоиммунного анализа (набора "ИРНО-ферритин", Минск).

При компьютерной обработке полученных данных применялась программа Microsoft Excel.

Все больные были разделены на две группы: в 1-ю группу включили 21 ребенка с истинной железодефицитной анемией (ЖДА), во 2-ю — 14 детей с анемией без признаков дефицита железа. Результаты их обследования представлены в таблице.

При обследовании в обеих группах отмечалась адекватная продукция ЭПО с достаточной ретикулоцитарной реакцией крови, однако в 1-й группе уровень с-ЭПО был примерно в 4 раза выше, чем во 2-й группе; это отражает закономерное повышение продукции ЭПО в ответ на развитие ЖДА. Определяется четкая обратная корреляция между уровнем гемоглобина и с-ЭПО.

Повышенная выработка ЭПО стимулирует эритропоэз, при этом увеличение числа эритроцитов и ретикулоцитов требует повышенного расхода железа. Но в условиях его дефицита это лишь усугубляет ситуацию и создает своеобразный "порочный круг": анемия (гипоксемия) способствует повышению выработки ЭПО, что в свою очередь приводит к усилению эритропоэза и повышенной потребности в железе, при этом возникает дефицит железа, способствующий развитию анемии. В наших исследованиях наиболее высокий уровень с-ЭПО составил 400 мМЕ/мл при уровне гемоглобина 39 г/л и содержании сывороточного железа 6,6 мкмоль/л. Представленный механизм регуляции эритропоэза при ЖДА подтверждает основной принцип ее лечения — длительное и в достаточной дозе применение препаратов железа.

Во 2-й группе у 7 больных (возраст от 2 до 12 мес) отмечалась неадекватно низкая концентрация эндогенного ЭПО: при средних показателях гемоглобина 100,8±5,3 г/л уровень с-ЭПО составил всего 9,67±3,45 мМЕ/мл. Причиной столь низких значений ЭПО может быть замедление адаптации организма к неонатальному эритропоэзу как общее проявление незрелости органов, вырабатывающих ЭПО (печень, почки), так как 5 из этих 7 детей родились недоношенными и на момент обследования возраст большинства из них составлял 2 мес. Известно, что у недоношенных детей в течение первого месяца после рождения сохраняется эмбриональный характер кроветворения (выработка ЭПО клетками печени), совпадающий с минимальными концентрациями гормона в плазме крови. С 40-го дня жизни ЭПО начинает постепенно синтезироваться в почках и его уровень существенно возрастает, достигая практически такой же концентрации, как у взрослых. Различные факторы (отягощенная беременность, тяжелые роды, внутриутробная инфекция и т.д.) "тормозят" этот процесс, что приводит к развитию тяжелых гипорегенераторных анемий.

Учитывая сравнительно высокую частоту выявления анемий, обусловленных неадекватной выработкой ЭПО (в наших исследованиях она составляет 20%), обоснованным представляется использование рекомбинантного человеческого ЭПО (рч-ЭПО) в качестве патогенетической терапии.

Эпрекс (препарат рч-ЭПО, производимый фирмой “Янссен-Силаг”) применялся нами у 7 детей в возрасте от 2 до 3 мес. Перед началом терапии количество эритроцитов составляло в среднем 2,8±0,15 Ѕ 10¹²/л, ретикулоцитов — 2,98±1,16%, уровень гемоглобина — 95±2,5 г/л, сывороточного железа — 15,4±2,42 мкмоль/л, ферритина — 316±183,67 нг/мл, с-ЭПО — 11,1±4,2 мМЕ/мл.

Эпрекс вводили подкожно по 100—200 Ед/кг 3 раза в неделю, при этом также назначали прием препаратов железа в дозе, эквивалентной 5—8 мг/кг элементарного железа. Продолжительность курса лечения эпрексом определялась клинико-гемато логическими показателями и составляла от 10 до 12 инъекций (чаще всего 10). Показатели крови после лечения: число эритроцитов — 3,04±0,17 Ѕ 10¹²/л, ретикулоцитов — 20,33±13,38%, уровень гемоглобина — 107,2±5,6 г/л.

Таким образом, результаты проведенного нами исследования позволяют сделать следующие выводы.

1. Уровень с-ЭПО у детей с железодефицитной анемией обратно пропорционален уровню гемоглобина.

2. Анемии раннего возраста могут быть обусловлены неадекватной выработкой ЭПО, при этом группой повышенного риска являются недоношенные дети.

3. При обследовании детей с анемиями наряду с биохимическим анализом крови (содержание сывороточного железа и ферритина, общая железосвязывающая способность сыворотки) желательно определять уровень с-ЭПО для выявления его неадекватной продукции и дифференцированного подхода к лечению таких больных.

4. Эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения анемий, обусловленных неадекватной выработкой эндогенного ЭПО, является включение в комплексную терапию эпрекса (препарата рч-ЭПО).