А.Г. Румянцев, Е.В. Самочатова, С.А. Румянцев
Причины смерти детей с острыми лейкозами, не связанные с резистентностью к лечению

НИИ детской гематологии МЗ РФ, Москва

Несмотря на впечатляющие успехи последнего десятилетия в лечении острых лейкозов (ОЛ) у детей летальность при этих заболеваниях остается достаточно высокой: при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) показатель летальности от различных причин находится в пределах 20%, при различных вариантах острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) он составляет 60—80% от всех первично диагностированных случаев.

Улучшение показателей излечения достигнуто вследствие применения целого комплекса мероприятий, главной составляющей которого является целенаправленная интенсивная полихимиотерапия (ПХТ).

В результате интенсификации ПХТ резко снизился риск развития рецидивов ОЛ: если прежде они регистрировались более чем у половины больных с ОЛЛ, то при разных вариантах программного лечения частота их возникновения уменьшилась до 7—10%. У больных с ОМЛ этот показатель снизился с 60% (непрограммное лечение) до 30% (лечение по протоколам BFM AML-83 и BFM AML-87); при этом следует помнить, что рецидив ОМЛ означает почти 100% вероятность летального исхода [1, 2].

Интенсификация противолейкемической терапии не привела к уменьшению числа первично-резистентных случаев ОЛЛ (1—2%), число первично-резистентных случаев ОМЛ снизилось с 25 до 15%, но это различие оказалось статистически незначимым (р=0,53) [2, 3].

Таким образом, с введением интенсивного программного лечения ОЛ у детей структура причин летальных исходов претерпела кардинальные изменения: более 50% больных умирают не от самой опухоли (резистентность к лечению и развитие рецидива), а от осложнений, развивающихся в процессе ее лечения. Без анализа характера этих осложнений невозможны их эффективная профилактика и лечение.

Целью данного исследования был ретроспективный анализ причин смерти детей с ОЛ, не связанной с резистентностью к лечению или прогрессированием заболевания. В анализ включены результаты лечения ОЛ в 12 специализированных российских клиниках и госпитале Св. Анны в Вене (Австрия).

В России при использовании различных протоколов лечения (BFM-90M, PECO, MB-91) летальность среди детей с ОЛЛ за период с 1991 по 1997 г. составляла от 17 до 20%, в госпитале Св. Анны этот показатель был равен 18,5% (243 больных с 1981 по 1997 г.) [1, 4, 5].

В период индукционной терапии ОЛЛ умерли 35 больных в российских клиниках и 3 больных в госпитале Св. Анны (летальность составила 4 и 1,2% соответственно); после констатации ремиссии умерли 61 больной в России и 18 больных в Австрии (летальность составила 9 и 7% соответственно). После достижения ремиссии смерть чаще наступала у больных, находившихся в состоянии аплазии. Среди всех причин летальных исходов (резистентность к лечению, прогрессирование ОЛ после развития рецидива, осложнения, связанные с самим заболеванием или с его лечением) причины, не связанные с биологией опухоли, привели к смерти в 53% случаев.

В ранние сроки терапии к летальному исходу приводили такие осложнения, как синдром лизиса опухоли, кровоизлияния и кровотечения, остро развившаяся сердечная недостаточность и инфекции (бактериальные и грибковые). Инфекционные осложнения у всех больных развились в состоянии аплазии кроветворения, в большинстве случаев это был сепсис (бактериальный или грибково-бактериальный).

Летальные исходы у детей, закончивших индукционную терапию, в подавляющем большинстве случаев были обусловлены развитием инфекций (бактериальные инфекции, сепсис, грибковые пневмонии и инвазивные микозы другой локализации, вирусный гепатит). В единичных случаях развилась органная недостаточность вследствие токсического действия цитостатиков (метотрексата, антрациклинов, a-аспарагиназы).

Поскольку в последние годы аутопсия проводится далеко не во всех случаях, такие данные, позволяющие уточнить причину смерти, представляют несомненный интерес. Мы располагаем результата ми аутопсии детей с ОЛ, проведенной в МДКБ и госпитале Св. Анны.

При анализе результатов аутопсии можно выделить следующие причины смерти: токсическое поражение органов ("органная токсичность"); инфекции, развившиеся в состоянии аплазии и вне аплазии; геморрагический синдром.

Так, в МДКБ причиной смерти детей с ОЛЛ в 17% случаев был синдром лизиса опухоли, в 13% — геморрагический синдром (кровоизлияние в ЦНС), в 40% — инфекционные осложнения (суммарно). У 15% больных при аутопсии были выявлены тяжелые сопутствующие заболевания (сахарный диабет, врожденные пороки развития головного мозга, болезнь Дауна) [6]. Интересно отметить, что несмотря на клиническую констатацию ремиссии лейкемическая инфильтрация органов при аутопсии выявлялась почти всегда (она отсутствовала лишь в 7 из 122 секционных случаев). Анализ данных госпиталя Св. Анны выявил те же закономерности: в период индукционной терапии основными причинами смерти были геморрагические осложнения и инфекции в состоянии аплазии; после достижения ремиссии превалировали инфекционные осложнения, чаще смешанного (грибково-бактериального) генеза.

У детей с ОМЛ распределение причин смерти примерно такое же, но в период индукционной терапии летальность была существенно выше: в МДКБ она составила 15% (при ОЛЛ — 3%), в госпитале Св. Анны — 14% (при ОЛЛ — 1,5%); после достижения ремиссии основными причинами смерти были инфекции (4—6%) и токсическое поражение органов (2—4%) [5].

При анализе результатов лечения ОМЛ в 8 российских клиниках отмечена высокая летальность, связанная с развитием осложнений в процессе лечения: по этой причине умерли 60 (33%) из 187 начавших лечение детей (в то время как от геморрагических осложнений или от инфекций умерли 20 больных). При этом в разных клиниках наблюдается существенная вариабельность показателей такой летальности (от 9 до 53,6%); это позволяет сделать вывод, что во многих случаях обязательные мероприятия, сопровождающие лечение ОМЛ, проводятся в недостаточном объеме.

Анализ удельной значимости грибковых инфекций в общей структуре летальности от инфекционных заболеваний (по результатам аутопсии детей с ОЛ в МДКБ) показал, что на их долю приходится около 40% случаев смерти, при этом преобладает инфекция, вызванная плесневыми грибами (аспергиллез). Высокий риск развития инвазивных микозов обусловлен наличием агранулоцитоза и связан с его длительностью (но не с длительностью самого заболевания). Грибковый сепсис может развиться уже в период индукционной ПХТ [7].

По данным МДКБ и госпиталя Св. Анны, у больных, умерших до начала терапии и в ранние сроки индукционной ПХТ (2—4 нед лечения), летальный исход нередко был связан с недооценкой преморбидного статуса (генетические болезни, уродства и аномалии развития органов, хронические заболевания — сахарный диабет и др.) [5].

Летально заканчивающиеся инфекционные осложнения, которые развивались после достижения ремиссии, обычно были не первыми; практически никогда первый эпизод инфекции не приводил к смерти (если только у больного не было агранулоцитоза).

Таким образом, проведенный анализ показал, что у детей с ОЛ причины смерти, не связанной с резистентностью к терапии, различны и зависят прежде всего от преморбидного состояния больного и периода заболевания: в начальные сроки превалируют токсические и геморрагические осложнения, а позднее развиваются инфекции, которые остаются основной причиной смерти больных на всем протяжении ПХТ, включая этап поддерживающего лечения.

Это определяет приоритеты мер, направленных на предупреждение и эффективное лечение опасных для жизни осложнений, риск развития которых на разных этапах лечения ОЛ у детей наиболее вероятен:

— в период индукционной терапии: заместительная терапия препаратами тромбоцитов, соответствующая разработанным стандартам по показаниям, технологии приготовления, оценке эффекта;

— профилактика развития инфекций в зависимости от условий стационара, результатов микробиологических анализов и формы ОЛ;

— лечение инфекционных осложнений с учетом высокой частоты развития инвазивных микозов, т.е. раннее добавление системной противогрибковой терапии в случае неэффективности комбинированной терапии антибиотиками широкого спектра.

При лечении инфекционных осложнений у больных, находящихся в состоянии ремиссии, необходимо учитывать риск развития грибково-бактериального сепсиса, вызываемого внутрибольничными возбудителями.

При определении предстоящей программы лечения целесообразно более внимательно оценивать преморбидный статус больных. При разработке последующих протоколов необходимо предусмотреть возможность целенаправленной обоснованной коррекции лечения, допуская расширение понятия индивидуализации терапии.

Литература

1. Самочатова Е.В., Асланян Р.С., Беликова Л.Ю. и др. Ретроспективный анализ результатов лечения ОЛЛ у детей по модифицированному протоколу BFM в 9 клиниках России (1991—1996 гг.). Педиатрия 1997;4:24—9.

2. Самочатова Е.В., Асланян Р.С., Беликова Л.Ю. и др. Причины неудач при лечении детей, больных ОЛЛ, по протоколу BFM-ОЛЛ-90 М: ретроспективный анализ. Детская онкология 1997;3—4:24.

3. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Асланян Р.С. и др. Результаты программного лечения острого нелимфобластного лейкоза у детей в 8 клиниках России. Ретроспективный анализ. Гематол и трансфузиол 1999;2:1—13.

4. Бойченко Э., Белогурова М., Петрова Э., Колыгин Б. 3-х летние результаты лечения детей с ОЛЛ по протоколу РЕСО-92 в С.-Петербурге. Терапия острой лимфобластной лейкемии у детей в России и на Украине в 1991— 1996 гг. (под ред. проф. Г. Шеллонга). 1997;28—35.

5. Румянцев С.А., Позднякова О.О., Цубек А. и др. Сравнительный анализ причин смертности в детских онкогематологических центрах Австрии и России. Мат. конференции "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии". Ст-Петербург 1996;128.

6. Урмаева М.М. Современная терапия и причины смерти у детей с ОЛЛ. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва 1998.

7. Архипова Ж.И., Нажимов В.П., Попова М.В., Масчан А.А. Геморрагический синдром при инвазивных микозах у детей: клинико-морфологическая корреляция. Гематол и трансфузиол 1997;2:22—7.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"